GRIA2

редактировать
GRIA2
Белок GRIA2 PDB 1ftj.png
Доступные структуры
PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы GRIA2, GLUR2, GLURB, GluA2, GluR-K2, HBGR2, глутамат-ионотропный рецептор Тип AMPA субъединица 2, gluR-B, gluR-2
Внешние идентификаторыOMIM: 138247 MGI: 95809 HomoloGene: 20225 GeneCards : GRIA2
Расположение гена (человек)
Хромосома 4 (человека)
Chr. Хромосома 4 (человек)
Хромосома 4 (человека) Местоположение генома для GRIA2 Местоположение генома для GRIA2
Полоса 4q32.1Начало157,204,182 bp
Конец157,366,075 bp
Экспрессия РНК образец
PBB GE GRIA2 gnf1h02438 at fs.png .. PBB GE GRIA2 205358 в fs.png .. PBB GE GRIA2 gnf1h02439 x at fs.png
Подробнее данные эталонной экспрессии
Orthologs
SpeciesЧеловекМышь
Entrez

2891

14800

Ensembl

ENSG00000120251

ENSMUSG00000033981

UniProt

P42262

P23819

RefSeq (мРНК)>NM_000826. NM_001083619. NM_001083620. NM_001379000. NM_001379001

NM_001039195. NM_001083806. NM_013540. NM_001357924 <1357>NM_013540. NM_001357924 <1357>Seite 397>NP_001077088. NP_001077089. NP_001365929. NP_001365930

NP_001034284. NP_001077275. NP_038568. NP_001344853. NP_00134>NP_00134485 157,37 Мб

Chr 3: 80,68 - 80,8 Мб
PubMed поиск
Викиданные
Просмотр / редактирование Человека Просмотр / редактирование мыши

Подгруппа 2 типа AMPA глутаматного ионотропного рецептора (ионотропный рецептор глутамата 2) представляет собой белок, который у человека кодируется GRI A2 (или GLUR2) ген.

Содержание

  • 1 Функция
  • 2 Взаимодействия
  • 3 Редактирование РНК
    • 3.1 Тип
    • 3.2 Местоположение
    • 3.3 Сохранение
    • 3.4 Регулирование
    • 3.5 Последствия
      • 3.5.1 Структура
      • 3.5.2 Функция
      • 3.5.3 Нарушение регуляции
  • 4 Использование в диагностической иммунохимии
  • 5 См. Также
  • 6 Ссылки
  • 7 Дополнительная литература
  • 8 Внешние ссылки

Функция

Глутаматные рецепторы являются преобладающими возбуждающими рецепторами нейротрансмиттеров в головном мозге млекопитающих и активируются в различных нормальных нейрофизиологических процессах.. Этот генный продукт принадлежит к семейству глутаматных рецепторов, которые чувствительны к альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол пропионату (AMPA) и действуют как лиганд-активированный катион. каналы. Эти каналы собраны из 4 связанных субъединиц, GRIA1-4. Субъединица, кодируемая этим геном (GRIA2), подвергается редактированию РНК (CAG->CGG; Q->R) во втором трансмембранном домене, который, как считается, делает канал непроницаемым для Ca (2+). Исследования на людях и животных показывают, что редактирование пре-мРНК важно для функции мозга, а дефектное редактирование РНК GRIA2 в Q / R-сайте может иметь отношение к этиологии бокового амиотрофического склероза (БАС). Для этого гена был отмечен альтернативный сплайсинг, приводящий к вариантам транскрипта, кодирующим разные изоформы, который включает генерацию изоформ flip и flop, которые различаются по своим свойствам передачи сигнала.

Взаимодействия

GRIA2, как было показано, взаимодействует с SPTAN1, GRIP1 и PICK1.

редактированием РНК

Несколько ионов каналы и рецепторы нейротрансмиттеров пре- мРНК в качестве субстратов для ADAR. Сюда входят 5 субъединиц ионотропных субъединиц глутаматного рецептора глутамата AMPA (Glur2, Glur3, Glur4 ) и субъединицы каинатного рецептора (Glur5, Glur6 ). Ионные каналы, управляемые глутаматом, состоят из четырех субъединиц на канал, при этом каждая субъединица вносит свой вклад в структуру петли поры. Структура петли пор связана со структурой, обнаруженной в K-каналах (например, канал Kv1.1 человека). Пре-мРНК канала K v 1.1 человека также подлежит редактированию РНК от A до I. Функция рецепторов глутамата заключается в обеспечении быстрой нейротрансмиссии в мозг. Разнообразие субъединиц определяется, а также сплайсинг РНК посредством событий редактирования РНК отдельных субъединиц. Это приводит к неизбежно высокому разнообразию этих рецепторов. Glur2 представляет собой генный продукт пре-мРНК гена GRIA2 и подлежит редактированию РНК.

Тип

Тип редактирования РНК, который происходит в пре-мРНК GluR-2, - это редактирование аденозина в инозин (A-to-I). [11] Редактирование РНК A-to-I катализируется семейством аденозиндезаминаз, действующих на РНК (ADAR), которые специфически распознают аденозины в двухцепочечных областях пре-мРНК и дезаминируют их до инозина. Инозины распознаются как гуанозин механизмом трансляции клеток. Есть три члена семейства ADAR, ADAR 1-3, причем ADAR1 и ADAR2 являются единственными ферментативно активными членами. Считается, что ADAR3 играет регулирующую роль в мозге. ADAR1 и ADAR2 широко экспрессируются в тканях, тогда как ADAR3 ограничивается мозгом. Двухцепочечные области РНК образуются спариванием оснований между остатками в области, близкой к области редактирующего сайта, с остатками обычно в соседнем интроне, но могут быть экзонной последовательностью. Область, которая образует пары оснований с областью редактирования, известна как редактируемая комплементарная последовательность (ECS). ADARs bind взаимодействуют напрямую с субстратом дцРНК через свои двухцепочечные связывающие домены РНК. Если сайт редактирования находится в кодирующей последовательности, это может привести к смене кодона. Это может привести к трансляции изоформы белка из-за изменения ее первичной белковой структуры. Следовательно, редактирование также может изменить функцию белка. Редактирование A-to-I происходит в некодирующих последовательностях РНК, таких как интроны, нетранслируемые области (UTR), LINE, SINE (особенно Alu-повторы). Считается, что функция редактирования от A до I в этих областях включает, среди прочего, создание сайтов сплайсинга и удержание РНК в ядре.

Местоположение

В пре-мРНК GluR-2 сайт редактирования Q / R находится в позиции 607 аминокислоты. Это местоположение находится в области петли поры глубоко внутри ионного канала в сегмент белковой мембраны 2. Редактирование приводит к замене кодона глутамина (Q) на кодон аргинина (R). Редактирование сайта R / G, расположенного в положении аминокислоты 764, приводит к изменению кодона с аргинина на глицин. Все редактирование в рецепторах глутамата происходит в двухцепочечных РНК (дцРНК), которые образуются из-за комплементарного спаривания оснований между областью сайта редактирования в экзоне и ECS в последовательности интрона. Сайт R / G

Сохранение

Регулирование

Редактирование происходит в сайте Q / R с частотой 100% транскриптов GluR2 в головном мозге. Это единственный известный сайт для редактирования, который редактируется с частотой 100%. Однако некоторые нейроны стриатума и коры редактируются реже. Это было предложено как причина более высокого уровня эксайтотоксичности именно этих нейронов. Сайт R / G регулируется в процессе развития, в эмбриональном мозге он практически не редактируется, и его уровни повышаются после рождения. (ref 53)

Последствия

Структура

Редактирование приводит к смене кодона с кодона глутамина (CAG) на кодон аргинина (CIG). Редактирование в R / G приводит к смене кодона. Область сайта редактирования, как известно, является областью, которая контролирует проницаемость двухвалентных катионов. Другие ионотропные рецепторы глутамата AMPA имеют геномно закодированный остаток глутамина, тогда как GluR2 содержит аргинин.

Функция

Редактирование РНК пре-мРНК GluR-2 (GluR-B) является наиболее хорошо охарактеризованным примером редактирования A-to-I. Активируется L-глутаматом, основным возбуждающим нейромедиатором в центральной нервной системе позвоночных, он действует как агонист нейротрансмиттеров NMDA, AMPA и каината. (103) Активация приводит к вхождению катионов нейронов (CA2 +), вызывая деполяризацию мембран, необходимую для этого процесса. возбуждающей нейротрансмиссии. Кальциевая проницаемость этих рецепторных каналов необходима для многих важных событий в ЦНС, включая долгосрочную потенциацию. (104) Поскольку редактирование происходит почти в 100% транскриптов и необходимо для жизни, часто задаются вопросом, зачем редактировать GluR-B не кодируется геномом, а не выводится путем редактирования РНК. Ответ неизвестен.

Считается, что редактирование РНК в сайте Q / R изменяет проницаемость канала, делая его непроницаемым для Ca. Сайт Q / R также встречается в каинатных рецепторах GluR5 и GluR6. Редактирование в Q / R-сайте определяет кальциевую проницаемость канала, при этом каналы, содержащие редактируемую форму, менее проницаемы для кальция. Это отличается от GluR6, где редактирование сайта Q / R может увеличить кальциевую проницаемость канала, особенно если сайты I / V и Y / C также редактируются. Следовательно, основная функция редактирования заключается в регулировании электрофизиологии канала.

Редактирование в некоторых нейронах полосатого тела и коры головного мозга с большей вероятностью будет подвержено эксайтотоксичности, что, как считается, связано с менее чем 100% -ным редактированием именно эти нейроны. Редактирование также имеет несколько других функциональных эффектов. Редактирование изменяет созревание и сборку канала, при этом неотредактированная форма имеет тенденцию к тетрамеризации, а затем переносится в синапс. Однако отредактированная версия собрана в виде мономера и находится в основном в эндоплазматическом ретикулуме. Считается, что остаток аргинина в петле поры рецептора GluR-2 принадлежит сигналу удерживания для эндоплазматического ретикулума. Следовательно, редактирование - поскольку оно происходит со 100% частотой - запрещает доступность канала в синапсе. Этот процесс происходит перед сборкой каналов, тем самым предотвращая формирование glur-2 гомеровских каналов, которые могут мешать передаче синаптических сигналов.

Редактирование также происходит на сайте R / G. Редактирование участков R / G приводит к изменению скорости восстановления рецептора после десенсибилизации. Редактирование в этих местах приводит к более быстрому восстановлению после десенсибилизации

Нарушение регуляции

бокового амиотрофического склероза

Многие исследования на людях и животных показали, что редактирование РНК сайта Q / R в пре-мРНК GluR2 необходимо для нормальной работы мозга. Неправильное редактирование было связано с несколькими состояниями, такими как боковой амиотрофический склероз (БАС). БАС поражает 1 из 2000 человек, обычно со смертельным исходом в течение 1–5 лет, с началом в большинстве случаев спорадическим и в меньшей степени семейным. В этих условиях двигательные нейроны дегенерируют, что в конечном итоге приводит к параличу и дыхательной недостаточности. Известно, что эксайтотоксичность глутамата способствует распространению спорадического состояния. Уровни глутамата увеличиваются до 40%, предполагая, что активация рецепторов глутамата может быть причиной этого, вызывая увеличение притока Са, а затем гибель нейронов. Поскольку уменьшение или потеря редактирования на сайте Q / R приведет к увеличению проницаемости для кальция. Было обнаружено, что при редактировании пораженных мотонейронов уровень Glur 2 (62-100%) на этом участке снижен. Считается, что аномальное редактирование является специфическим для этого состояния, поскольку не было обнаружено снижения уровней редактирования при спинальной и бульбарной мышечной атрофии. Редактирование Q / R - не единственный задействованный механизм, поскольку редактирование происходит только в моторных нейронах спинного мозга, а не в нейронах верхнего отдела спинного мозга. Кроме того, неизвестно, участвует ли нарушение регуляции редактирования в возникновении состояния или возникает во время патогенеза.

Эпилепсия

В моделях мышей неудачное редактирование приводит к эпилептическим припадкам и смерти в течение 3 недель после рождения. Почему на этом сайте существует редактирование вместо аргинина, кодируемого геном, неизвестно, поскольку редактируется почти 100% транскриптов.

Рак

Снижение редактирования на сайте Q / R также обнаруживается в некоторых опухолях головного мозга человека. Считается, что снижение экспрессии ADAR2 связано с эпилептическими припадками при злокачественной глиоме.

Использование в диагностической иммунохимии

GRIA2 является диагностическим иммунохимическим маркером солитарной фиброзной опухоли (SFT), что отличает его от большинства имитаторов. Среди других CD34 -положительных опухолей, GRIA2 также экспрессируется в протуберанской дерматофибросаркоме (DFSP ); однако клинические и гистологические особенности помогают в их различении. GRIA2 показывает ограниченное распространение в других опухолях мягких тканей.

См. Также

Ссылки

Дополнительная литература

Внешние ссылки

Эта статья включает текст из United Национальная медицинская библиотека штата, которая находится в общественном достоянии.

Последняя правка сделана 2021-05-21 09:22:31
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте