Войти
рецептор 2 N-формилпептида (FPR2 ) представляет собой рецептор, связанный с G-белком (GPCR), расположенный на поверхности многих типы клеток различных видов животных. Белок рецептора человека кодируется геном FPR2 и активируется для регуляции функции клетки путем связывания любого из множества лигандов включая не только определенные N-формилметионин -содержащие олигопептиды, такие как N-формилметионин-лейцилфенилаланин (FMLP), но также и метаболит полиненасыщенной жирной кислоты арахидоновая кислота, липоксин A4 (LXA4 ). Из-за его взаимодействия с липоксином A4, FPR2 также обычно называют ALX / FPR2 или просто ALX рецептором.
Рецептор FPR2 экспрессируется на человеческих нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах, макрофагах, Т-клетках, синовиальные фибробласты, а также эпителий.
Многие олигопептиды, которые обладают N- Формилметионин N-концевой остаток, такой как прототипный трипептид N-формилметионин-лейцилфенилаланин (то есть FMLP), являются продуктами синтеза белка, проводимого бактериями. Они стимулируют гранулоциты направленно мигрировать (см. хемотаксис ) и становятся активными в поглощении (см. фагоцитоз ) и уничтожении бактерий, тем самым способствуя защите хозяина, направляя врожденный иммунный ответ острого воспаления на участки бактериальной инвазии. Ранние исследования показали, что эти формилолигопептиды действуют по механизму рецептора (биохимия). Соответственно, клеточная линия лейкоцитов человека, HL-60 промиелоцитов (которые не отвечают на FMLP), была намеренно дифференцирована на гранулоциты (которые действительно реагируют на FMLP).) и использовали для частичной очистки и клонирования гена, который при трансфекции в FMLP-невосприимчивые клетки проявлял чувствительность к этому и другим N-формилолигопептидам. Этот рецептор первоначально был назван рецептором формилпептида (т.е. FPR). Однако в серии последующих исследований были клонированы два гена, кодирующих рецептор-подобные белки с аминокислотными последовательностями, очень похожими на FPR. Трем рецепторам были даны различные названия, но теперь они называются рецептором формилпептида 1 (т.е. FPR1) для первого определенного рецептора, FPR2, и рецептора формилпептида 3 (т.е. FPR3). FPR2 и FPR3 называются рецепторами формилпептидов на основании сходства их аминокислотных последовательностей с последовательностью FPR1, а не каких-либо предпочтений в отношении связывания формилпептидов. Действительно, FPR2 предпочитает совершенно другой набор лигандов и выполняет некоторые функции, очень отличающиеся от FPR1, в то время как FPR3 не связывает FMLP или многие другие N-формилпептиды, которые связываются с FPR1 или FPR2. Основная функция FPR2 заключается в связывании определенных специализированных про-разрешающих медиаторов (SPM), например, липоксина (Lx) A4 и AT-LxA4 (метаболиты арахидоновой кислоты), а также резолвина D1 (RvD) 1, RvD2 и AT-RvD1 (метаболиты докозагексаеновой кислоты ) и тем самым опосредуют активность этих метаболитов в подавлении и разрешении воспаления (см. Специализированные про-рассасывающиеся медиаторы ). Однако FPR2 также опосредует ответы на широкий спектр полипептидов и белков, которые могут способствовать воспалению или регулировать активности, не связанные напрямую с воспалением. Функция FPR3 не ясна.
Как ни странно, существует две «стандартных» номенклатуры для рецепторов FPR и их генов, первая из которых используется, FPR, FPR1 и FPR2, и ее заменители, FPR1, FPR2 и FPR3. Последняя номенклатура рекомендована Международным союзом фундаментальной и клинической фармакологии и используется здесь. Другие ранее использовавшиеся названия для FPR1 - NFPR и FMLPR; для FPR2 - это FPRH1, FPRL1, RFP, LXA4R, ALXR, FPR2 / ALX, HM63, FMLPX и FPR2A; а для FPR3 - FPRH2, FPRL2 и FMLPY.
Ген FPR2 человека кодирует рецептор из 351 аминокислоты, FPR2, в безинтронной открытой рамке считывания. Он образует кластер с генами FPR1 и FPR3 на хромосоме 19q.13.3 в порядке FPR1, FPR2 и FPR3; этот кластер также включает гены для двух других рецепторов хемотаксического фактора, связанного с G-белком рецептора C5a (также называемого CD88) и второго рецептора C5a, GPR77 (т.е. C5a2 или C5L2), который имеет структуру рецепторов G-белков, но, по-видимому, не соединяется с G-белками и имеет неопределенную функцию. Паралоги FPR1, FPR2 и FPR3 , основанные на филогенетическом анализе, произошли от общего предка с ранним дублированием FPR1 и расщеплением FPR2 / FPR3 с FPR3, происходящим из последнего события дупликации около происхождение приматов.
Мыши имеют не менее 7 рецепторов FPR, кодируемых 7 генами, которые локализуются на хромосоме 17A3.2 в следующем порядке: Fpr1, Fpr-rs2 (или fpr2), Fpr-rs1 (или LXA4R), Fpr-rs4, Fpr-rs7, Fpr-rs7, Fpr-rs6 и Fpr-rs3; этот локус также содержит Псевдогены ψFpr-rs2 и ψFpr-rs3 (или ψFpr-rs5), которые лежат сразу после Fpr-rs2 и Fpr-rs1, соответственно. 7 рецепторов FPR мыши имеют ≥50% идентичности аминокислотных последовательностей друг с другом, а также с тремя рецепторами FPR человека. Fpr2 и mFpr-rs1 связываются с высокой аффинностью и отвечают на липоксины, но имеют небольшое сродство или не имеют никакого сродства и чувствительности к формилпептидам; тем самым они разделяют ключевые свойства с человеческим FPR2;
Большое количество мышей по сравнению с человеческими рецепторами FPR затрудняет экстраполяцию функций человеческого FPR на основе генетических (например, нокаут гена или принудительная сверхэкспрессия) или другие экспериментальные манипуляции с рецепторами FPR у мышей. В любом случае, комбинированное нарушение генов Fpr2 и Fpr3 вызывает усиление острых воспалительных реакций у мышей, о чем свидетельствуют три модели: воспаление кишечника, вызванное ишемией-реперфузией брыжеечной артерии, отек лапы, вызванный инъекцией каррагинана, и артрит, вызванный интраператональной инъекцией сыворотки, вызывающей артрит. Поскольку мыши с нокаутом гена Fpr2 демонстрируют ошибочный врожденный иммунный ответ на внутривенную инъекцию listeria monocytogenes, эти результаты позволяют предположить, что рецептор FPR2 человека и рецептор Fpr3 мыши выполняют эквивалентные функции в подавлении по крайней мере определенного воспалительного ответа.
Крысы экспрессируют ортолог FPR2 (74% идентичности аминокислотной последовательности) с высоким сродством к липоксину A4.
FPL2 часто коэкспрессируется с FPR1. Он широко экспрессируется в циркулирующей крови нейтрофилами, эозинофилами, базофилами и моноцитами ; лимфоцит Т-клетки и В-клетки ; ткань тучные клетки, макрофаги, фибробласты и незрелые дендритные клетки ; сосудистые эндотелиальные клетки ; нервной ткани глиальных клеток, астроцитов и клеток нейробластомы ; печень гепатоциты ; различные типы эпителиальных клеток ; и различные типы многоклеточных тканей.
FPR2 также известен как рецептор LXA4 или ALX / FPR2 на основании исследований, показывающих, что это рецептор с высоким сродством для метаболита арахидоновой кислоты, липоксина A4 (LXA4), а затем для родственного метаболита арахидоновой кислоты, эпи-липоксина, липоксина A4, запускаемого аспирином ( т.е. ATL, 15-эпи-LXA4) и метаболит докозагексаеновой кислоты, резольвин D1 (т.е. RvD1); эти три метаболита жирных кислот клеточного происхождения подавляют и устраняют воспалительные реакции. Этот рецептор ранее был известен как орфанный рецептор, называемый RFP, полученный путем скрининга библиотек, полученных из миелоидных клеток, с помощью зонда, подобного FMLP. Помимо LXA4, LTA, RvD1 и FMLP, FPR2 связывает широкий спектр полипептидов, белков и продуктов, полученных из этих полипептидов и белков. Один или несколько из этих различных лигандов могут участвовать не только в регуляции воспаления, но также участвовать в развитии ожирения, снижения когнитивных функций, репродукции, нейрозащиты и рака. Однако наиболее изученная и признанная роль рецепторов FPR2 заключается в опосредовании действий указанных липоксинов и резолвинов в подавлении и разрешении широкого спектра воспалительных реакций (см. липоксин, эпи-липоксин и резолвин ).
Ниже приводится список лигандов FPR2 / ALX и в скобках их предполагаемое провоспалительное или противовоспалительное действие, основанное на исследованиях in vitro и на моделях на животных: a) бактериальный и митохондриальный N-формил пептиды, такие как FMLP (провоспалительные, но, возможно, менее значительные или незначительные по сравнению с действиями LXA4, ATL и RvD1 на FPR2);
b) Hp (2-20), неформильный пептид, полученный из Helicobacter pylori (провоспалительный, стимулируя воспалительные реакции против этого патогена, вызывающего язву желудка);
c) T21 / DP107 и N36, которые представляют собой N-ацетилированные полипептиды, полученные из белка оболочки gp41 вируса ВИЧ-1, пептид F, который является производным белка gp120 Вирус штамма Bru ВИЧ-1 и пептид V3, который происходит из линейной последовательности области V3 вируса штамма MN ВИЧ-1 (влияние на воспаление и ВИЧ-инфекцию неизвестно);
d) укороченная на N-конце форма хемотаксического хемокина, CCL23, называемая CCL23-сплайс-вариантом CCL23β (аминокислоты 22–137) и SHAAGтидом, который является продукт расщепления CCL23β провоспалительными протеазами (провоспалительными); д) два N-ацетилпептида, Ac2–26 и Ac9–25 из Аннексина A1 (ANXA1 или липокортин 1), которые в высоких концентрациях полностью стимулируют функции нейтрофилов, но при более низких концентрациях оставляют нейтрофилы десенсибилизированными (т.е. невосприимчивыми) с хемокином IL-8 (CXCL8) (провоспалительным и противовоспалительным, соответственно, подчеркивая двойственность функций FPR2 / ALX при воспалении);
f) Фрагмент бета-амилоида (1–42) и прионный фрагмент белка PrP (106–126) (провоспалительный, что указывает на роль FPR2 / ALX в воспалительных компонентах различных амилоидных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, прион заболевания, такие как Трансмиссивная губчатая энцефалопатия, болезнь Крейтцфельдта – Якоба и Куру ), а также множество других неврологических и неневрологических заболеваний [см. амилоид ]);
g) нейропротекторный пептид, Humanin (противовоспалительный, ингибируя провоспалительные эффекты бета-амалиоида (1-42) в стимулировании воспаления, связанного с болезнью Альцгеймера);
h) два расщепленных растворимых фрагмента UPARAP, который является рецептором активатора плазминогена урокиназного типа (uPAR), D2D3 (88–274) и uPAR (84–95) (провоспалительный);
i) LL-37 и CRAMP, которые являются продуктами ферментативного расщепления человека и крысы, соответственно, антимикробные пептиды, связанные с кателицидином, многочисленные плевроцидины, которые являются семейством катионных антимикробных пептидов, обнаруженных у рыб и других позвоночных, структурно и функционально подобных кателицидинам, и темпорин A, который представляет собой антимикробный пептид лягушачьего происхождения ((провоспалительные продукты, полученные из антимикробных белков хозяина); и
j) полипептид 27, активирующий аденилатциклазу гипофиза (провоспалительный).
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США, которая находится в общественном достоянии.
.. 