Прион

редактировать
Патогенный тип неправильно свернутого белка
Прионные болезни
Histology bse.jpg
Микроскопические «дыры» характерны для участков, пораженных прионами, вызывая ткань для развития «губчатой» архитектуры. Это вызывает разрушение губчатой ​​ткани в мозге.
Произношение
Специальность Инфекционное заболевание

Прионы представьте себя неправильно свернутые белки со способностью неправильную свернутую форму на нормальные варианты того же самого самого белка. Они характеризуют несколько смертельных и трансмиссивных нейродегенеративных заболеваний у людей и многих других животных. Неизвестно, вызывает аномальную молекулу нормального белка, но неисправна аномальная трехмерная структура, вызывающая аномальные свойства белка, вызывающая близкие белковые молекулы в ту же форму. Слово прион происходит от «белковой инфекционной частицы». Предполагаемая роль белка как инфекционного агента отличается от всех известных инфекционных агентов, таких как вирусы, бактерии, грибы и паразиты, все из которые содержат нуклеиновые кислоты (ДНК, РНК или обе).

Прионные варианты прионного белка (PrP), специфическая функция которых не определена, предположительно являются причиной трансмиссивных губчатых энцефалопатий (TSE), включая скрейпи у овец, хроническая болезнь истощения (CWD) у оленей, губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота (BSE) у крупного рогатого скота (широко известная как «коровье бешенство») и Болезнь Крейтцфельдта - Якоба (CJD) у людей. Все известные прионные заболевания у млекопитающих влияют на структуру мозга или другой нервной ткани; все они прогрессируют, не имеют известного лечения и всегда смертельны. До 2015 года появились все известные прионные заболевания млекопитающих, вызванные прионным белком (PrP); однако в 2015 г. была выдвинута гипотеза, что множественная системная атрофия (MSA) вызвана прионной формой альфа-синуклеина.

Прионы образуют аномальные агрегаты белков, называемые амилоидами, которые накапливаются в инфицированной ткани связаны с повреждением тканей и гибелью клеток. Амилоиды также ответственны за несколько других нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Агрегаты прионов стабильны, и эта стабильная стабильность означает, что прионы устойчивы к денатурации химическими и физическими агентами: они могут быть уничтожены обычной дезинфекцией или приготовлением пищи. Это затрудняет удаление и локализацию этих частиц.

Прионное заболевание - это тип протеопатии или заболевание структурно аномальных белков. Считается, что у людей прионы являются причиной болезни Крейтцфельдта-Якоба (CJD), ее вариант (vCJD), синдрома Герстманна-Штреусслера-Шейнкера (GSS), фатальная семейная бессонница (FFI) и куру. Имеются также данные, свидетельствующие о том, что прионы могут играть роль в процессе болезни Альцгеймера, болезникинсона и бокового амиотрофического склероза (БАС), и эти заболевания были названы прионоподобными заболеваниями. Некоторые дрожжевые белки также были идентифицированы как обладающие прионогенными свойствами. Репликация прионов подвержена эпимутации и так же, как и другим формам репликации, и их структура незначительно варьируется между видами.

Содержание

Этимология и произношение

Слово «прион», придуманное в 1982 г. Стэнли Б. Прусинером, является portmanteau происходит от pr otein и i nfecti на, следовательно, prion и является сокращением от «белковая инфекционная часть» в отношении ее способности к самораспространению и передаче своей конформации другим белкам. Его основное произношение - (About this sound слушайте ), хотя, как омографическое имя птицы (прионы или китовые птицы) произносится, тоже слышится. В своей статье 1982 года, вводящий термин «Прусинер уточнил», это должно быть «произносимое пре-он».

Прионный белок

Структура

Белок, из которого состоят прионы (PrP) встречается во всем организме, у здоровых людей и животных. PrP, обнаруженный в инфекционном материале, имеет устойчивый и устойчивый к протеазам, ферментам в организме, которые в норме могут расщеплять белки. Нормальная форма белка называется PrP, инфекционная форма называется PrP - C относится к «клеточному» PrP, а Sc относится к «scrapie », прототипному прионному заболеванию, встречающемуся у овец.. Хотя PrP структурно хорошо определен, PrP определенно полидисперсный и определяется на относительно низком уровне. PrP может индуцироваться к сворачиванию в другие более или менее четко изоформы in vitro, и их форма (ами), которые являются патогенными in vivo, еще не ясно.

PrP

PrP - это нормальный белок, обнаруженный на мембранах клеток. Он содержит 209 аминокислот (у человека), одну дисульфидную связь, молекулярную массу 35–36 кДа и в основном альфа-спиральную структуру.. Существует несколько топологических форм; одна форма клеточной поверхности заякорена с помощью гликолипида и двух трансмембранных форм. Нормальный белок не осаждается; Это означает, что его нельзя отделить центрифугированием. Его функция - сложный вопрос, который продолжает изучаться. PrP связывает ионы меди (II) с высоким сродством. Значение этого открытия не связано с функцией PrP. PrP легко переваривается протеиназой K и может высвобождаться с поверхности клетки in vitro ферментом фосфоинозитфосфолипазой C (PI-PLC), который расщепляет гликофосфатидилинозитол (GPI) гликолипидный якорь. Сообщалось, что PrP играет важную роль в межклеточной адгезии и внутриклеточной передаче сигналов in vivo и, следовательно, может участвовать в межклеточной коммуникации в головном мозге.

PrP

Протеазо-резистентный PrP -подобный белок (PrP) - это название, данное любое изоформе PrP, которое структурно изменена и превращается in vitro в форму, устойчивую к неправильной свернутой протеиназе К. Для моделирования превращения PrP в PrP in vitro Saborio et al. быстро превращает PrP в PrP с помощью процедур, включающих циклическую амплификацию неправильного сворачивания белка. Термин «PrP» использовался для различения PrP, который вызван возбудителем трансмиссивной губчатой ​​энцефалопатии. Например, в отличие от PrP, PrP не обязательно может быть инфекционным.

PrP

Photomicrograph of mouse neurons showing red stained inclusions identified as scrapies prion protein. Прионный белок (окрашенный в красный цвет), обнаруженный на микрофотографии нервной ткани инфицированной скрепи мыши.

Инфекционная изоформа PrP, известная как PrP, или просто прион, способен превращать нормальные белки PrP в инфекционную изоформу, изменяя их конформацию или форму; это, в свою очередь, изменяет способ соединения белков. PrP всегда вызывает прионную болезнь. Хотя точная структура PrP неизвестна, она имеет более широкую структуру структуры β-лист вместо нормальной структуры α-спирали. Агрегаты этих аномальных изоформ образуют высокоструктурированные амилоидные волокна, которые накапливаются с образованием бляшек. Конец движущейся структуры, к которому прикрепляются молекулы молекулы, позволяет волокну расти. В большинстве случаев в растущее волокно включаются молекулы PrP с аминокислотной последовательностью, идентичной инфекционному PrP. Однако также возможна редкая межвидовая передача.

Нормальная PrP

Физиологическая функция прионного белка остается плохо изученной. В то время как данные экспериментов in vitro предполагают множество разнородных ролей, исследования на мышах, нокаутированных по PrP , предоставили лишь ограниченную информацию, поскольку эти животные обнаруживают лишь незначительные отклонения. В исследованиях, проведенных на мышах, было обнаружено, что расщепление белков PrP в периферических нервах вызывает активацию репарации миелина в шванновских клетках и отсутствие белков PrP вызывает демиелинизацию в этих клетках.

PrP и регулируемая гибель клеток

MAVS, RIP1 и RIP3 представляют собой прионоподобные белки, обнаруженные в других частях тела. Они также полимеризуются в нитчатые амилоидные волокна, которые запускают регулируемую гибель клетки в случае вирусной инфекции, чтобы предотвратить распространение вирионов на другие окружающие клетки.

PrP и долговременная память

Обзор данных, проведенный в 2005 году, показал, что PrP может нормально выполнять функцию поддержания долговременной памятью. Кроме того, исследование 2004 года показало, что у мышей, лишенных генов нормального клеточного белка PrP, наблюдается измененная гиппокампальная долгосрочная потенциация. Недавнее исследование, которое может объяснить, почему это обнаружено, что нейрональный белок CPEB имеет генетическую последовательность, аналогичную дрожжевым прионным белкам. Прионоподобное образование CPEB важно для поддержания долгосрочных синаптических изменений, связанных с формированием долговременной памяти.

PrP и обновление стволовых клеток

Статья 2006 г. из Института биомедицинских исследований Уайтхеда указывает на то, что экспрессия PrP на стволовых клетках необходима для самообновления костного мозга организма. Исследование показало, что все долговременные гемопоэтические стволовые клетки экспрессируют PrP на клеточной мембране и что гемопоэтические ткани с PrP-нулевыми стволовыми клетками проявляют повышенную чувствительность к клеточному истощению.

PrP и врожденный иммунитет

Есть некоторые свидетельства того, что PrP может играть роль в врожденном иммунитете, поскольку экспрессия PRNP, гена PrP, активируется при многих вирусных инфекциях, а PrP обладает противовирусными свойствами против многих вирусов., в том числе ВИЧ.

Репликация прионов

Гетеродимерная модель распространения прионов Фибриллярная модель распространения прионов.

Первой гипотезой, которая пыталась объяснить, как прионы реплицируются только белковым способом, была гетеродимерная модель. Эта модель предполагает, что одна молекула PrP связывается с одной молекулой PrP и катализирует ее превращение в PrP. Затем две молекулы PrP распадаются и продолжают преобразовывать больше PrP. Однако модель репликации прионов должна объяснять, как прионы распространяются, и почему их спонтанное появление так редко. Манфред Эйген показал, что модель гетеродимера требует, чтобы PrP был эффективным катализатором, увеличивая скорость превращения примерно в 10 раз. Эта проблема не возникает, если PrP существует только в агрегированных формах, таких как амилоид, где кооперативность может действовать как барьер для спонтанного преобразования. Более того, несмотря на большие усилия, инфекционный мономерный PrP никогда не был изолирован.

Альтернативная модель предполагает, что PrP существует только в виде фибрилл, и что концы фибрилл связывают PrP и превращают его в PrP. Если бы это было все, то количество прионов увеличивалось бы линейно, образуя все более длинные фибриллы. Но экспоненциальный рост как PrP, так и количества инфекционных частиц наблюдается во время прионной болезни. Это можно объяснить, если принять во время разрыв фибрилл. Было найдено математическое решение для экспоненциальной скорости роста в результате комбинации фибрилл и разрушения фибрилл. Скорость роста в степени зависит от квадратного корня из экспоненциальной PrP. инкубационный период определен по экспоненциальной скорости роста, и in vivo данные о прионных заболеваниях у трансгенных мышей соответствуют этому прогнозу. Такая же зависимость квадратного корня также наблюдается in vitro в экспериментах с множеством различных амилоидных белков..

Механизм репликации прионов имеет значение для разработки лекарств. Время инкубационный период прионных заболеваний очень продолжителен, эффективное лекарство не устраняет все прионы, а просто замедляет скорость экспоненциального роста. Модели предсказывают, что это наиболее эффективный способ добиться этого, используя лекарство с минимально возможной дозой, связывается с концами фибрилл и блокирует их дальнейший рост.

Исследователи из Дартмутского колледжа проявят молекулы эндогенного кофактора хозяина, такие как молекула фосфолипида (например, фосфадитилэтаноламин) и полианионы (например, молекулы одноцепочечной РНК), необходимые для образования молекул PrP с высоким уровнем специфической инфекционности in vitro. тогда как молекулы PrP, по-видимому, не имеют значительных уровней биологической активности.

Заболевания

Заболевания, вызванные прионами
Больные животныеБолезни
Овцы, Козы Скрейпи
Крупный рогатый скот Коровье бешенство
верблюд верблюжья губчатая энцефалопатия (CSE)
Норка Трансмиссивная норковая энцефалопатия (TME)
Белохвостый олень, лось, мул олень, лосьХроническая болезнь истощения (CWD)
Кошка Кошачья губчатая энцефалопатия (FSE)
Ния la, Орикс, Большой Куду Экзотическая энцефалопатия копытных (EUE)
Страус Губчатая энцефалопатия. (неизвестно, если передается)
ЧеловекБолезнь Крейтцфельдта - Якоба (CJD)
Ятрогенная Болезнь Крейтцфельдта - Якоба (iCJD)
Вариант болезни Крейтцфельдта - Якоба (vCJD)
Семейная болезнь Крейтцфельда (fCJD)
Спорадическая болезнь Крейтцфельда - Якобдрейдмана - Якобдмана (ss) Шейнкера (GSS)
Фатальная семейная бессонница (FFI)
Куру
Семейная губчатая форма энцефалопатия
Прионопатия с химической чувствительностью к протеазам (VPSPr)

Прионы вызывают нейродегенеративное заболевание, агрегируя внеклеточно в центральной нервной нервной системе.>с образованием бляшек, как известные амилоиды, которые нарушают нормальную структуру ткани. Это нарушение характеризует «дырами» в ткани с результирующей губчатой ​​архитектурой из-за образования вакуоли в нейронах. Другие гистологические изменения включают астроглиоз и отсутствие воспалительной реакции. Хотя инкубационный период прионных заболеваний относительно длительный (от 5 до 20 лет), при появлении симптомов болезнь быстро прогрессирует, что приводит к повреждению мозга и смерти. Нейродегенеративные симптомы могут быть судороги, деменцию, атаксию (дисфункцию равновесия и регуляцию), а также изменения поведения или личности.

Многие различные виды млекопитающих могут быть поражены прионными заболеваниями, поскольку прионный белок (PrP) очень похож на всех млекопитающих. Из-за различий в PrP между разными видами прионная болезнь не передается от одного вида к другому. Однако, что человеческий вариант считается прионной болезни Крейтцфельдта - Якоба вызывается прионом, который обычно поражает крупный рогатый скот, вызывая губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота и передается через инфицированное мясо.

Все известно. прионные заболевания неизлечимы и фатальны. Однако вакцина, разработанная на мышах, может дать представление о создании вакцины для противодействия прионным инфекциям у людей. Кроме того, в 2006 году ученыеили, что у них есть генно-инженерный скот, который теоретически делает их невосприимчивыми к BSE, показывающими, что мыши, у которых обычно отсутствует встречающийся прионный белок, устойчивы к инфекции, вызванной прионным белком скрепи. В 2013 году исследование показало, что 1 из 2000 человек в Соединенном Королевстве может быть носителем инфекционного прионного белка, вызывающего vCJD.

До 2015 года считалось, что все известные прионные млекопитающие вызываются прионным белком, ПрП ; в 2015 году множественная системная атрофия была признана трансмиссивной ошибкой, вызванной новым прионом, неправильно свернутой формы белка, названного альфа-синуклеин. Эндогенная, правильно уложенная форма прионного белка обозначается PrP (для C ommon или C ellular), тогда как связанная с заболеванием, неправильно свернутая форма обозначается PrP (для Sc rapie) после одного из заболеваний, впервые связанных с прионами и нейродегенерацией. Точная структура приона неизвестна, хотя они могут образовываться спонтанно путем объединения PrP, гомополимерной полиадениловой кислоты и липидов в реакции циклической амплификации неправильного свертывания белка (PMCA) даже в отсутствие ранее существовавших инфекционные прионы. Этот результат является дополнительным доказательством того, что для репликации прионов не требуется генетическая информация.

Передача

Было установлено, что прионные заболевания могут возникать тремя разными способами: приобретенными, семейными или спорадическими. Часто предполагается, что больная форма напрямую взаимодействует с нормальной формой, заставляя ее перестраивать свою структуру. Одна из идей, гипотеза «протеина X», состоит в том, что пока еще не идентифицированный клеточный белок (протеин X) позволяет превращать PrP в PrP, объединяя молекулы каждого из двух вместе в комплекс.

Основной способ заражения животных - через рот. Считается, что прионы могут откладываться в окружающей среде через останки мертвых животных, а также через мочу, слюну и другие жидкости организма. Затем они могут задерживаться в почве, связываясь с глиной и другими минералами.

Исследовательская группа Калифорнийского университета предоставила доказательства теории о том, что заражение может происходить от прионов в навозе. А поскольку навоз присутствует во многих районах, окружающих водоемы, а также используется на многих полях, это повышает вероятность широкого распространения. В январе 2011 года сообщалось, что исследователи обнаружили прионы, распространяющиеся воздушно-капельным путем на частицах аэрозоля в эксперименте по тестированию на животных, посвященном заражению скрейпи в лабораторные мыши. В 2011 году были опубликованы предварительные доказательства, подтверждающие идею о том, что прионы могут передаваться при использовании выделяемого из мочи менопаузального гонадотропина человека, вводимого для лечения бесплодия.

Прионы в растениях

В 2015 году исследователи из Научного центра здравоохранения Техасского университета в Хьюстоне обнаружили, что растения могут быть переносчиками прионов. Когда исследователи кормили хомяков травой, которая росла на земле, где был похоронен олень, умерший от хронической истощающей болезни (CWD), хомяки заболели CWD, предполагая, что прионы могут связываться с растениями,которые затем поглощают их. в структуре листа и стебля, где они могут быть съедены травоядными, завершенная цикл. Таким образом, возможно, что в окружающей среде постепенно накапливается количество прионов.

Стерилизация

Инфекционные частицы, содержащие нуклеиновую кислоту, зависят от нее, чтобы направлять их непрерывную репликацию. Однако прионы заразны своим на нормальные версии белка. Следовательно, стерилизация прионов требует денатурации белка до состояния, в котором молекула больше не может индуцировать аномальную укладку нормальных белков. В целом прионы устойчивы к обработке протеазами, нагреванием, ионизирующим излучением и формальдегидом, хотя их инфекционность может быть снижена с помощью таких обработок. Эффективное обеззараживание прионов от гидролиза белка или восстановления или разрушения третичной структуры белка. Примеры включают гипохлорит, гидроксид натрия и сильнокислые детергенты, такие как LpH. Было обнаружено, что 134 ° C (273 ° F) в течение 18 минут в герметичном паром автоклаве в некоторой степени эффективны для дезактивации возбудителя заболеваний. Смена озоном в настоящее время изучается как метод возможного метода денатурации и дезактивации прионов. Возрождение полностью денатурированного приона до инфекционного статуса еще не достигнуто; однако частично денатурированные прионы могут быть преобразованы в инфекционный статус при определенных искусственных условиях.

Всемирная организация здравоохранения рекомендует любую из трех процедур стерилизации всех термостойких хирургических инструментов. чтобы они не загрязнены прионами:

  1. погрузить в 1N гидроксид натрия и поместить в автоклав с гравитационным вытеснением 121 ° C за 30 минут; чистый; промыть водой; а выполнить обычные процессы стерилизации.
  2. Погрузить в 1 н. гипохлорит натрия (20 000 частей на миллион доступного хлора) на 1 час; переносить инструменты в воду; нагревать в автоклаве с гравитационным вытеснением при 121 ° C в течение 1 часа; чистый; а выполнить обычные процессы стерилизации.
  3. Погрузить в 1 н. гидроксид натрия или гипохлорит натрия (20 000 частей на миллион доступного хлора) на 1 час; удалите и промойте в воде, перенесите в открытую кастрюлю и нагрейте в автоклаве с гравитационным вытеснением (121 ° C) или пористой загрузкой (134 ° C) в течение 1 часа; чистый; а затем выполнять обычные процессы стерилизации.

Устойчивость к деградации в природе

Неопровержимые доказательства показывают, что прионы сопротивляются деградации и сохраняются в окружающей среде годами, а протеазы не разлагают их. Экспериментальные данные показывают, что несвязанные прионы со временем разлагаются, в то время, как связанные с почтовыми прионами остаются на стабильном или увеличивающемся уровне предполагаемой, что прионы, вероятно, накапливаются в окружающей среде.

Грибы

Белки, демонстрирующие поведение прионного типа, также обнаружены в некоторых грибах, что было полезно для понимания прионов млекопитающих. Грибковые прионы, похоже, не вызывают болезней у их хозяев. В дрожжах преобразование белка в прионную конфигурацию вызывают белки-шапероны, такие как Hsp104. Все известные прионы индуцируют образование амилоидной складки , в котором белок полимеризуется в агрегат, состоящий из плотно упакованных бета-листов. Агрегаты амилоида представляют собой фибриллы, растущие на концах, и размножающиеся, когда разрыв приводит к тому, что два растущих конца становятся четырьмя растущими концами. инкубационный период прионных заболеваний определяет скорость экспоненциального роста, которая представляет собой баланс между линейным ростом и разрушением агрегатов.

Грибковые белки, демонстрирующие шаблонные конформационные изменения, были обнаружены в дрожжах Saccharomyces cerevisiae Ридом Викнером в начале 1990-х годов. За их механистическое сходство с прионами млекопитающих они были названы прионами дрожжей. После этого прион был обнаружен также у гриба Podospora anserina. Эти прионы ведут себя аналогично PrP, но в целом нетоксичны для своих хозяев. Группа Сьюзан Линдквист в Институте Уайтхеда утверждала, что некоторые грибковые прионы не связаны с каким-либо болезненным состоянием, но могут иметь полезную роль; однако исследователи из NIH также представили аргументы предполагающие, что грибковые прионы могут считаться болезненным состоянием. Имеются данные о том, что белки грибов развили микроорганизмы, которые увеличивают способность адаптироваться к их разнообразной среде среды обитания.

Исследования грибных прионов оказали сильную поддержку белку -только, поскольку было реализовано, что очищенный белок, экстрагированный из клеток с прионным состоянием, превращает нормальную формулу в неправильно свернутую форму в vitro, и в процессе передачи информации, соответствующие штаммам прионного состояния. Он также пролил свет на прионные домены, которые предоставляют собой участки в белке, которые способствуют превращению в прион. Грибковые прионы помогли сделать механизмы, которые могут быть выполнены всем прионам, хотя грибковые прионы кажутся отличными от инфекционных прионов млекопитающих отсутствием кофактора, необходимого для размножения. Характерные прионные домены могут различаться между видами - например, характерные прионные домены грибов не обнаруживаются в прионах млекопитающих.

Грибковые прионы
Белок Естественный хозяинНормальная функцияПрионное состояниеПрионный фенотипГод идентификации
Ure2p Saccharomyces cerevisiae Катаболический репрессор азота[URE3]Рост на бедных источниках азота1994
Sup35p S. cerevisiaeФактор завершения трансляции[PSI +]Повышенный уровень подавления бессмыслицы1994
HET-SPodospora anserinaРегулирует гетерокарион несовместимость[Het-s]Образование гетерокарионов между несовместимыми штаммами
Rnq1pS. cerevisiaeФактор белковой матрицы[RNQ +], [PIN +]Способствует агрегации других прионов
Swi1S. cerevisiaeРемоделирование хроматина[SWI +]Слабый рост некоторых источников углерода2008
Cyc8S. cerevisiaeТранскрипционный репрессор[OCT +]Транскрипционная дерепрессия нескольких генов2009
Mot3S. cerevisiaeФактор ядерной транскрипции[MOT3 +]Транскрипционная дерепрессия анаэробных генов2009
Sfp1S. cerevisiaeПредполагаемый фактор транскрипции[ISP +]Антисупрессия2010

Лечение

Эффективных методов лечения приона не существует болезни. Клинические испытания на людях не увенчались успехом, и им мешала редкость прионных заболеваний. Хотя некоторые потенциальные методы лечения показали себя многообещающими в лабораторных условиях, ни одно из них не было после начала лечения.

При других заболеваниях

Прионоподобные домены были обнаружены во множестве других белков млекопитающих.. Некоторые из этих функций вовлечены в онтогенез возрастных нейродегенеративных расстройств, как боковой амиотрофический склероз (БАС), лобно-височная долевая дегенерация с убиквитин-положительными включениями (FTLD-U), болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона. Они также причастны к некоторым формам системного амилоидоза, включая амилоидоз AA, который развивается у людей и животных, воспалительными и инфекционными заболеваниями, такими как туберкулез, болезнь Крона. болезнь, ревматоидный артрит и ВИЧ-СПИД. Аамилоидоз, как и прионная болезнь, может передаваться. Это к появлению «прионной парадигмы», согласно которой безвредные белки могут быть преобразованы в патогенную форму небольшое количество неправильно свернутых нуклеирующих белков.

Определение прионоподобного результата исследования грибковых прионов. В дрожжах прионогенные белки имеют переносимый прионный домен, который необходим и достаточен для самотемплинга и агрегации белков. Это было показано путем присоединения прионного домена к репортерному белку, который агрегируется, как известный прион. Точно так же удаление прионного домена из прионного белка грибов ингибирует прионогенез. Этот модульный взгляд на поведение прионов привел к гипотезе о том, что подобные прионные домены присутствуют в белках животных в дополнение к PrP. Эти грибковые приставочные домены имеют несколько характерных встроенных. Обычно они обогащены остатками аспарагина, глутамина, тирозина и глицина, причем аспарагиновая предвзятость особенно агрегативными свойствами прионов. Исторически считалось, что прионогенез не зависит от придерживаться и зависит только от относительных остатков. Однако показано, что это неверно, поскольку расстояние между пролинами и заряженными остатками, как было показано, имеет решающее значение для образования амилоида.

Биоинформатический скрининг предсказал, что более 250 человека содержат прионоподобные домены (PrLD). Предполагается, что эти домены обладают такими же трансмиссивными амилоидогенными свойствами, как PrP и известные белки грибов. Как и в дрожжах, белки, участвующие в экспрессии генов и связывании РНК, по-видимому, обогащены PrLD по сравнению с другими классами белков. В частности, 29 из известных 210 белков с мотивом распознавания РНК также имеют предполагаемый прионный домен. Между тем, некоторые из этих РНК-связывающих белков были независимо идентифицированы как патогенные в случаях ALS, FTLD-U, болезни Альцгеймера и болезни Хантингтона.

Роль в нейродегенеративном заболевании

Патогенность Предполагается, что прионы и белки с прионоподобными доменами возникают из-за их способности к самопроверке и в результате экспоненциального роста амилоидных фибрилл. Наличие фибрилл амилоида у пациентов с дегенеративными заболеваниями хорошо задокументировано. Эти амилоидные фибриллы являются результатом действия патогриловых белков, которые саморазмножаются и образуют высокостабильные нефункциональные агрегаты. Хотя это не обязательно подразумевает причинную связь между амилоидом и дегенеративными заболеваниями, токсичность некоторых форм амилоида и избыточное производство амилоида в семейных дегенеративных расстройствах подтверждают идею о том, что образование амилоида обычно токсично.

В частности, агрегация TDP-43, РНК-связывающего белка, была обнаружена у пациентов с БАС / БДН, а мутации в генах, кодирующие эти белки, были выявлены в семейных случаях. БАС / БДН. Эти мутации способствуют неправильной укладке белков в прионоподобную конформацию. Неправильно сложная форма TDP-43 образует цитоплазматические включения в пораженных нейронах и обнаруживается обедненной в ядре. В дополнение к ALS / MND и FTLD-U, патология TDP-43 является признаком многих случаев болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Хантингтона. Неправильная укладка TDP-43 в степени обусловлена ​​его прионоподобным доменом. Этот домен по своей природе склонен к неправильной укладке, в то время как патологические мутации в TDP-43, как было обнаружено, увеличивают эту склонность к неправильной укладке, что объясняет эти мутаций в семейных случаях БАС / БДН. Как и у дрожжей, прионоподобный домен TDP-43, как было показано, является необходимым и достаточным для неправильного свертывания и агрегации белка.

Аналогичным образом, патогенные мутации были идентифицированы в прионоподобных доменах гетерогенных ядерных рибопротеины hnRNPA2B1 и hnRNPA1 в семейных случаях дегенерации мышц, мозга, костей и мотонейронов. Форма всех этих белков дикого типа проявляет тенденцию к самосборке в амилоидные фибриллы, в то время как патогенные мутации усугубляют это поведение и приводят к избыточному накоплению.

История

В 1950-х годах, Карлтон Гайдусек начал исследование, которое в конечном итоге показало, что куру может передаваться шимпанзе каким-то новым инфекционным агентом, за работу, за которую он в конце концов получил Нобелевскую премию 1976 . В 1960-х годах два лондонских исследователя, радиолог Тиква Алпер и биофизик Джон Стэнли Гриффит, разработали гипотезу о том, что трансмиссивные губчатые энцефалопатии вызываются инфекционный агент, состоящий исключительно из белков. Более ранние исследования Э.Дж. Поле в scrapie и kuru обнаружили доказательства переноса патологически инертных полисахаридов, которые становятся инфекционными только после переноса, в новом хозяине. Альпер и Гриффит хотели объяснить открытие, что таинственный инфекционный агент, вызывающий скрейпи и болезнь Крейтцфельдта-Якоба, сопротивлялся ионизирующему излучению. Гриффит предложил три способа, которыми белок может быть патогеном.

. В первой гипотезе он предположил, что, если белок является продуктом обычно подавляемого гена, и введение белка может вызвать экспрессию гена, то есть разбудить спящий ген, тогда результатом будет процесс, неотличимый от репликации, поскольку экспрессия гена будет производить белок, который затем разбудит ген в другом клетки.

Его вторая гипотеза составляет основу современной теории прионов и предполагает, что аномальная форма клеточного белка может преобразовывать нормальные белки того же типа в свою аномальную форму, что приводит к репликации. Его третья гипотеза предполагала, что агент может быть антителом, если антитело было его собственным целевым антигеном, поскольку такое антитело приведет к большему и большему количеству

Последняя правка сделана 2021-06-02 06:51:16
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте