Войти
Циклопентеноновые простагландины представляют собой подгруппу простагландинов (PGs) или простаноидов (см. эйкозаноид # классические эйкозаноиды и эйкозаноид # неклассические эйкозаноиды ), который содержит 15-дезокси-Δ12,14-простагландин J2 (15-d-Δ12,14 -PGJ2), Δ12-PGJ2 и PGJ2 в качестве его наиболее известных членов, но также включая PGA2, PGA1 и, хотя и не классифицированные как таковые, другие PG. 15-d-Δ12,14-PGJ2, Δ12-PGJ2 и PGJ2 имеют общую структуру мононенасыщенного циклопентенона, а также набор аналогичных биологических активностей, включая способность подавлять воспалительные реакции и рост а также выживаемость клеток, особенно раковых или неврологических. Следовательно, предполагается, что эти три циклопентенон-PG и два эпоксиизопростана являются моделями для разработки новых противовоспалительных и противораковых лекарственных средств. Простагландины циклопенентона структурно и функционально связаны с подгруппой изопростанов, а именно с двумя изопростанами циклопентенона, 5,6-эпоксиизопростаном E2 и 5, 6-эпоксизопростан A2 .
В клетках, ЦОГ-1 и ЦОГ-2 метаболизирует арахидоновую кислоту в PGH2, который затем превращается в PGE2 любым одним из трех изоферментов, PTGES, PTGES2 и PTGES3 или, альтернативно, PGD2 с помощью любого из двух ферментов, глутатион -независимой синтазы, называемой липокалиновым типом Простагландин D2-синтаза (PTGDS или L-PGDS) и глутатион-зависимый гематопоэтический тип H- PGDS или PTGDS2; ЦОГ также метаболизирует дигомо-гамма-линоленовую кислоту до PGH1, который метаболизируется одним из трех изомзимов PTGES до PGE1 (см. эйкозаноид # Простаноидные пути ). PGE2, PGE1 и PGD2 подвергаются реакции дегидратации PGA2, PGA1 и PGJ2 соответственно. Конверсии PGD2 образуют наиболее изученные PG циклопентенона. Эти преобразования выглядят следующим образом:
PGE2 и PGE1 представляют собой 20 углеродных метаболитов арахидоновой кислоты и дигомо-γ-линоленовой кислоты, соответственно, с двойной связью между атомами углерода 13 и 14, связью углерод-углерод между атомами углерода 8 и 12 (что устанавливает их структура циклопентанона), гидроксильные остатки при атомах углерода 11 и 15, и кетольный остаток у углерода 9. Они отличаются тем, что PGE2 имеет, в то время как PGE1 не имеет, двойную связь между атомами углерода 5 и 6. Оба PG претерпевают реакцию дегидратации через свои 11-гидроксильные углеродные области 10 с образованием новой двойной связи между атомами углерода 10. и 11, чтобы стать PGA2 и PGA1, соответственно, с циклопененоновым кольцом, заменяющим циклопентаононовые кольца или их предшественники, и вновь установленным электрофильным сайтом у углерода 11. Этот электрофильный сайт, вероятно, менее электрофильный, чем сайты углерода 9 Δ12-PGJ2 и 15- дезокси-Δ12-PGJ2
Структуры циклопентенона PGA2, PGA1, PGJ2, Δ12-PGJ2 и 15-d-Δ12,14-PGJ2 содержат α, β-ненасыщенные карбонильные группы ( см. Карбонильная группа №α, β-Ненасыщенные карбонильные соединения ), которые служат для установления высоких уровней химической реакционной способности по соседним атомам углерода 9, 11 и / или 13. Эти атомы углерода являются электрофилами, которые легко образуют ковалентные связи, действуя как акцепторы в реакциях Майкла с образованием ковалентных связей с exp содержали нуклеофильные сайты, в частности тиоловые остатки, в различных белках. Реакция инактивирует или снижает активность различных функционально важных белков-мишеней и является одним из механизмов, с помощью которого циклопентеноновые PG влияют на функцию клетки.
Все реакции, которым подвергаются вышеупомянутые PG, происходят спонтанно (т.е. не зависят от ферментов) в водной среде. Эта биохимия устанавливает очень важные ограничения на изучение PG циклопентенона и, в меньшей степени, на PGE2, PGE1 и PGD2: a) обнаружение циклопентеноновых PG в тканях может и часто отражало их образование в тканях. подготовка; б) обнаружение PGE2, PGE1 и PGD2 в тканях может быть недооценено из-за потерь из-за их превращения в циклопентеноновые PG; c) активности PGJ2, изученные in vitro или in vivo, могут отражать его превращение в Δ12-PGJ2 или 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2, активности Δ12-PGJ2 могут отражать его превращение в 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2 и те из PGE2, PGE1 или PGD2 могут отражать их превращение в любой из циклопентеноновых PG; и г) присоединение этих соединений, как и в других реакциях Михаэля, является обратимым и поэтому может быть недооценено или оставаться незамеченным в исследованиях.
Циклопентеноновые PG серии PGJ2 связываются и активируют G-белок-связанный рецептор, рецептор простагландина DP2 с помощью 15-дезокси-Δ12, 14-PGJ2 и PDJ2 проявляют активность, сравнимую с PGD2 (т.е. Ki константы равновесия ~ 20-45 наномоль), и Δ12-PGJ2, имеющий в 10 раз меньшую активность, по крайней мере, в отношении рецептора DP2 мыши. Эти PGJ2 также связываются и активируют второй рецептор, связанный с G-белком, рецептор простагландина DP1, но для этого требуются высокие концентрации; эта активация не считается физиологической. DP2 и DP1 являются рецепторами, связанными с G-белком, причем рецептор DP2 связан с субъединицей Gi -зависимое снижение клеточных уровней цАМФ и вызывает повреждение клеток потенцированием в культурах нервной ткани и с рецептором DP1, связанным с субъединицей Gs -зависимым увеличением клеточных уровней цАМФ и подавлением клеточного повреждения в культурах нервной ткани.
PGD2, PGJ2, Δ12-PGJ2 и 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2 активируют фактор транскрипции, PPARγ с 15-дезокси-Δ12, 14-PGJ2 - самый мощный из четырех PG. Соответственно, дальнейшие исследования были сосредоточены на 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2. Этот PG непосредственно связывается с PPARγ и активирует, таким образом, индуцируя транскрипцию генов, содержащих элемент ответа PPARγ . Вследствие этого действия 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2 заставляет клетки задействовать путь запрограммированной гибели клеток, называемый параптоз, форма самоубийства клеток, которая отличается от апоптоз за счет вакуолизации цитоплазмы и набухания митохондрий, а не пузырей плазматической мембраны, конденсации и фрагментации ядер и апоптотических телец. Активация 15-дезокси-Δ12,14-PGG2 PPARγ и индукция параптоза ответственны за ингибирование роста культивируемых человеческих линий груди, толстой кишки, простаты и, возможно, других линий раковых клеток. Исследования показали, что противовоспалительное действие простагландинов циклопенентона не показывает или мало зависит от их способности активировать PPARγ.
электрофильных центров в циклопентеноновое кольцо циклопентеноновых PG образуют ковалентные связи с открытыми нуклеофильными центрами, в первую очередь с атомом серы в тиоловых остатках остатков цистеина. Протеомические анализы выявили 368 белков, ковалентно модифицированных 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2; к ним относятся многочисленные плазматическая мембрана, клеточная сигнализация, гликолитический фермент, цитоскелет и шаперон (белок) s. Это приводит к добавлению PG к белку посредством реакции добавления Майкла и к важным модификациям активности белков-мишеней, которые выполняют ключевые функции в клетках. 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2 проявляет наибольшую реактивность и является предметом этих исследований. Протеомные исследования показывают, что PGJ образуют аддукты с более чем 358 белками. Это образование аддукта было изучено с несколькими функционально и / или клинически важными белками, такими как:
Один или несколько циклопентеноновых простагландинов также регулируют другие клетки сигнальные пути, хотя точный механизм (ы), стоящий за этим, не всегда ясен. Он (они) регулирует передачу сигналов посредством: а) ингибирования пути STAT3 - Янус-киназы для блокирования клеточных провоспалительных реакций; b) стимулирующий супрессор передачи сигналов цитокинов 1, супрессор передачи сигналов цитокинов 3 и пути протеинфосфатазы 2, содержащей домен Src, гомологичный 2, для ингибирования действий про -воспалительные цитокины; c) ингибирование активации путей ERK1, ERK2, Akt и митоген-активируемых протеинкиназ p38 для подавления действия провоспалительных цитокинов и / или дифференцировки клеток-предшественников в провоспалительные дендритные клетки ; d), регулирующие клеточный цикл и пролиферацию клеток путем стимуляции p21, cFos и cMyc или ингибирование N-Myc, циклин D1, Cdk4 и Инсулиноподобный фактор роста 1 ; и д) регулирующие агенты, такие как HSP70, GPR78, Gadd153, убиквитин B и убиквитин C, которые способствуют деградации аномальных белков.
Действуют путем ингибирования или стимуляции сигнальных путей, упомянутых в предыдущем разделе, простагландинов циклопентенона, в основном 15 -дезокси-Δ12,14-PGJ2, Δ12-PGJ2, PGJ2 и, в меньшем количестве исследований, PGA2 и PGA1, как было показано, подавляют функцию и / или выживаемость различных провоспалительных, неврологических и других типов клеток. Три простагландина циклопентенона PGJ2 вызывают апоптоз в культивируемых нейронных клетках грызунов по механизму, который включает ингибирование пути передачи сигналов фосфоинозитид-3-киназы ; это ингибирование не зависит от их способности активировать PPARγ или их рецептор простагландина DP2.
15-дезокси-Δ12,14-PGJ2, Δ12-PGJ2, PGJ2 и, в меньшем количестве исследований, PGA2 и PGA1 ингибируют воспалительную реакцию и повреждение тканей, которые возникают после экспериментально индуцированного панкреатита ; гломерулонефрит ; артрит ; травмы спинного, головного мозга и легких; травма из-за ишемии сердца, мозга, почек и кишечника; и вызванная стрессом травма центральной нервной системы.
Крысы Кора головного мозга нейроны и клетки нейробластомы человека SH-SY5Y становятся апоптозными при обработке микромолярными уровнями 15-d-Δ12,14-PGJ2; этот эффект возникает из-за способности 15-d-Δ12,15-PGJ2 ингибировать путь фосфоинозитид-3-киназы передачи сигналов клетки. Прямая инъекция 15-d-Δ12,14-PGJ2 в гиппокамп, как оказалось, ухудшает восстановление контекстной памяти у крыс, опять же, очевидно, действуя путем ингибирования пути фосфоинозитид-3-киназы. На основании этих и других исследований было высказано предположение, что избыточное производство простагландинов циклопентенона мозгом способствует повреждению нейронов, наблюдаемому в различных моделях нейродегенеративных заболеваний на грызунах, и, следовательно, может иметь отношение к развитию и / или прогрессированию повреждения нейрона, возникающего при заболеваниях человека, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.
15d-Δ12,14-PGJ2 и его предшественник PGD2 продемонстрировали подавлять рост волос в исследованиях моделей культуры эксплантатов фолликулов человека и мыши; Дальнейшие исследования, изучающие содержание этих двух простагланидов в нормальной и облысевшей ткани мышей и людей, выявили участие PGD2 и, в гораздо меньшей степени, 15d-Δ12, Δ14-PGJ2 в развитии облысения по мужскому типу.
