Войти
рецептор 1, активированный протеиназой (PAR1), также известный как рецептор 1, активируемый протеазой или фактор свертывания крови II (тромбин) рецептор представляет собой белок , который у человека кодируется геном F2R . PAR1 представляет собой рецептор, связанный с G-белком, и один из четырех рецепторов, активируемых протеазой, участвующих в регуляции тромботического ответа. Сильно экспрессируясь в тромбоцитах и эндотелиальных клетках, PAR1 играет ключевую роль в посредничестве взаимодействия между коагуляцией и воспалением, что важно в патогенезе воспалительных и фиброзных заболеваний легких. Он также участвует как в нарушении, так и в поддержании целостности эндотелиального барьера посредством взаимодействия либо с тромбином, либо с активированным протеином C соответственно.
PAR1 представляет собой трансмембранный рецептор, связанный с G-белком (GPCR), который имеет большую часть своей структуры с другими рецепторами, активируемыми протеазой. Эти характеристики включают наличие семи трансмембранных альфа-спиралей, четырех внеклеточных петель и трех внутриклеточных петель. PAR1 специфически содержит 425 аминокислотных остатков, расположенных для оптимального связывания тромбина на его внеклеточном N-конце. С-конец PAR1 расположен на внутриклеточной стороне клеточной мембраны как часть его цитоплазматического хвоста.
Это изображение дает обзор расщепления PAR1 тромбином. Тромбин, отмеченный красным цветом, связывается с сайтом расщепления на внеклеточном N-конце PAR1. Тромбин расщепляет пептидную связь между Arg-41 и Ser-42, чтобы выявить связанный лиганд на новом N-конце, и расщепленный пептид оранжевого цвета высвобождается за пределы клетки. PAR1 активируется, когда концевые 41 аминокислоты его N-конца расщепляются тромбином, сериновой протеазой. Тромбин распознает PAR1 по последовательности лизин-аспартат-пролин-аргинин-серин на N-конце, где он разрывает пептидную связь между аргинином-41 и серином-42. Сродству тромбина к этому специфическому сайту расщепления в PAR1 дополнительно способствуют вторичные взаимодействия между экзозитом тромбина и кислой областью аминокислотных остатков, расположенных на С-конце по отношению к Ser-42. Это протеолитическое расщепление необратимо, и свободный пептид, часто называемый парстатином, затем высвобождается за пределы клетки. Недавно обнаруженный N-конец действует как связанный лиганд, который связывается с областью связывания между внеклеточными петлями 3 и 4 PAR1, тем самым активируя белок. Связывание вызывает конформационные изменения в белке, которые в конечном итоге делают возможным связывание G-белков с сайтами внутриклеточной области PAR1.
После расщепления PAR1 может активировать G-белки, которые связываются с несколькими участками внутриклеточных петель. Например, PAR1 в сочетании с PAR4 может связываться с G-белком G 12/13 и активировать его, который, в свою очередь, активирует Rho и Rho киназу. Этот путь приводит к быстрому изменению формы тромбоцитов из-за сокращений актина, которые приводят к подвижности тромбоцитов, а также к высвобождению гранул, которые необходимы для агрегации тромбоцитов. Связывание также может происходить с G q, что приводит к активации фосфолипазы C-β; этот путь приводит к стимуляции протеинкиназы C (PKC), которая влияет на активацию тромбоцитов.
Кроме того, как PAR1, так и PAR4 могут связываться с G-протеином q, который стимулирует внутриклеточное движение ионов кальция, которые служат вторые мессенджеры для активации тромбоцитов. Это также активирует протеинкиназу C, которая стимулирует агрегацию тромбоцитов и, следовательно, свертывание крови в дальнейшем пути.
Фосфорилирование цитоплазматического хвоста PAR1 и последующее связывание с аррестином отделяет белок от передачи сигналов G-белка. Эти фосфорилированные PAR1 транспортируются обратно в клетку через эндосомы, откуда они отправляются в тельца Гольджи. Затем расщепленные PAR1 сортируются и транспортируются в лизосомы, где они разрушаются. Этот процесс интернализации и деградации необходим для прекращения передачи сигналов рецептора.
Чтобы восстановить чувствительность к тромбину, PAR1 должен быть восполнен на поверхности клетки. Нерасщепленный PAR1 в клеточной мембране связывается адаптерным комплексом AP2 по тирозиновому мотиву на внутриклеточном С-конце, что стимулирует эндоцитоз неактивированного PAR1. Затем он сохраняется в везикулах, покрытых клатрином, внутри цитозоля и в конечном итоге защищен от протеолиза. Это гарантирует, что существует постоянная поставка нерасщепленного PAR1, который может циклически поступать в плазматическую мембрану независимо от репродукции PAR1, таким образом, ресенсибилизируя клетку к тромбину и сбрасывая путь передачи сигнала.
Это визуализация структуры PAR1 при связывании с ним. антагонист, Ворапаксар. Светло-синие структуры представляют семь трансмембранных альфа-спиралей PAR1. Зеленые структуры представляют внеклеточные петли, а оранжевые структуры представляют внутриклеточные петли. Красная молекула - это Ворапаксар. С-концевой хвост не изображен. Поиск селективных агонистов PAR1 также был предметом интереса для исследователей. Было обнаружено, что синтетический пептид SFLLRN служит агонистом PAR1. Пептид SFLLRN имитирует первые шесть остатков N-концевого привязанного лиганда активированного PAR1 и связывается с тем же сайтом связывания на второй внеклеточной петле. Таким образом, даже в отсутствие тромбина связывание SFLLRN может вызвать ответ от расщепленного или нерасщепленного PAR1.
Селективные антагонисты рецептора PAR1 были разработаны для использования в качестве агентов против свертывания крови..
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США, которая находится в общедоступной домен.
.
