РОК | |
---|---|
Кристаллическая структура человека ROCK I | |
Идентификаторы | |
Условное обозначение | Rho-ассоциированная протеинкиназа |
Альт. символы | Rho-ассоциированная протеинкиназа, содержащая спиральную спираль |
Ген NCBI | 579202 |
Прочие данные | |
Номер ЕС | 2.7.11.1 |
Rho-ассоциированная протеинкиназа ( ROCK) представляет собой киназу, принадлежащую к семейству серин-треониновых киназ AGC (PKA / PKG / PKC). Он участвует в основном в регулировании формы и движения клеток, воздействуя на цитоскелет.
ROCK ( ROCK1 и ROCK2 ) встречаются у млекопитающих (человек, крыса, мышь, корова), рыбок данио, Xenopus, беспозвоночных ( C. elegans, москит, дрозофила ) и кур. ROCK1 человека имеет молекулярную массу 158 кДа и является основным последующим эффектором малой GTPase RhoA. ROCK млекопитающих состоит из киназного домена, области спиральной спирали и домена гомологии плэкстрина (PH), который снижает киназную активность ROCK за счет аутоингибиторной внутримолекулярной складки, если RhoA-GTP отсутствует.
ROCK крысы были открыты как первые эффекторы Rho, и они индуцируют образование стрессовых волокон и очаговых адгезий путем фосфорилирования MLC (легкой цепи миозина). Из - за это фосфорилирование, то актин связывания миозина II и, таким образом, сократимость возрастает. Были идентифицированы две изоформы ROCK мыши - ROCK1 и ROCK2. ROCK1 в основном экспрессируется в легких, печени, селезенке, почках и яичках. Однако ROCK2 распределяется в основном в головном мозге и сердце.
Протеинкиназа C и Rho-ассоциированная протеинкиназа участвуют в регулировании поступления ионов кальция; эти ионы кальция, в свою очередь, стимулируют киназу легкой цепи миозина, вызывая сокращение.
ROCK играет роль в широком спектре различных клеточных явлений, поскольку ROCK является нижестоящим эффекторным белком малой GTPase Rho, которая является одним из основных регуляторов цитоскелета.
1. ROCK является ключевым регулятором организации актина и, следовательно, регулятором миграции клеток, а именно:
ROCK могут фосфорилировать различные субстраты, включая LIM- киназу, легкую цепь миозина (MLC) и фосфатазу MLC. Эти субстраты после фосфорилирования регулируют организацию и сократимость актиновых филаментов следующим образом:
ROCK косвенно ингибирует деполимеризацию актиновых филаментов: ROCK фосфорилирует и активирует киназу LIM, которая, в свою очередь, фосфорилирует ADF / кофилин, тем самым инактивируя его активность деполимеризации актина. Это приводит к стабилизации актиновых филаментов и увеличению их количества. Таким образом, со временем количество мономеров актина, которые необходимы для продолжения полимеризации актина для миграции, становится ограниченным. Увеличение количества стабильных актиновых филаментов и потеря мономеров актина способствуют уменьшению миграции клеток.
ROCK также регулирует миграцию клеток, способствуя сокращению клеток и, таким образом, контактам между клеткой и субстратом. ROCK увеличивает активность моторного белка миозина II с помощью двух различных механизмов:
Таким образом, в обоих случаях активация ROCK с помощью Rho вызывает образование актиновых стрессовых волокон, пучков актиновых нитей противоположной полярности, содержащих миозин II, тропомиозин, кальдесмон и MLC-киназу, и, следовательно, фокальных контактов, которые представляют собой незрелые точки адгезии на основе интегрина. с внеклеточным субстратом.
2. Другие функции и цели
3. Другие цели ROCK
Rho-ассоциированная, содержащая спиральную спираль протеинкиназа 1 | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | |||||||
Условное обозначение | ROCK1 | ||||||
Ген NCBI | 6093 | ||||||
HGNC | 10251 | ||||||
OMIM | 601702 | ||||||
RefSeq | NM_005406 | ||||||
UniProt | Q13464 | ||||||
|
Rho-ассоциированная, содержащая спиральную спираль протеинкиназа 2 | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | |||||||
Условное обозначение | ROCK2 | ||||||
Ген NCBI | 9475 | ||||||
HGNC | 10252 | ||||||
OMIM | 604002 | ||||||
RefSeq | NM_004850 | ||||||
UniProt | O75116 | ||||||
|
Две изоформы ROCK мыши, ROCK1 и ROCK2, обладают высокой гомологией. У них 65% общих аминокислотных последовательностей и 92% гомологии внутри их киназных доменов.
ROCK гомологичны другим киназам многоклеточных организмов, таким как киназа миотонической дистрофии ( DMPK ), DMPK-родственные киназы, связывающие белок 42 ( Cdc42 ), контролирующие деление клеток (MRCK), и цитронкиназа. Все эти киназы состоят из N-концевого киназного домена, структуры спиральной спирали и других функциональных мотивов на С-конце.
ROCK - это расположенная ниже эффекторная молекула Rho GTPase Rho, которая увеличивает активность киназы ROCK при связывании с ней.
Автоингибирование
Активность ROCK регулируется нарушением внутримолекулярного аутоингибирования. В общем, структура белков ROCK состоит из N-концевого киназного домена, спирально-спиральной области и домена PH, содержащего богатый цистеином домен (CRD) на С-конце. Rho-связывающий домен (RBD) расположен в непосредственной близости от домена PH.
Киназная активность ингибируется внутримолекулярным связыванием между С-концевым кластером домена RBD и доменом PH с N-концевым доменом киназы ROCK. Таким образом, активность киназы отключается, когда ROCK сворачивается внутримолекулярно. Активность киназы включается, когда Rho-GTP связывается с Rho-связывающим доменом ROCK, нарушая аутоингибиторное взаимодействие внутри ROCK, которое высвобождает киназный домен, потому что ROCK больше не сворачивается внутримолекулярно.
Другие регуляторы
Также было показано, что Rho - не единственный активатор ROCK. ROCK также может регулироваться липидами, в частности арахидоновой кислотой, и олигомеризацией белка, которая индуцирует N-концевое трансфосфорилирование.
Исследования последних двух десятилетий показал, что передача сигналов ROCK играет важную роль во многих заболеваний, в том числе сердечно - сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз, и рак. Например, была выдвинута гипотеза, что ROCK играет важную роль в плейотропных эффектах статинов. ROCK1 / 2 вместе с киназами MRCKα / β вовлечены в пластичность миграции раковых клеток, феномен, который обеспечивает преимущество выживания раковых клеток во время лечения лекарствами ( лекарственная устойчивость ).
Исследователи разрабатывают ингибиторы ROCK, такие как RKI-1447, для лечения различных заболеваний, включая рак. Например, такие лекарства могут предотвращать распространение рака, блокируя миграцию клеток, останавливая распространение раковых клеток в соседние ткани.