Rho-ассоциированная протеинкиназа

редактировать
РОК
3d9v bio r 500.jpg Кристаллическая структура человека ROCK I
Идентификаторы
Условное обозначение Rho-ассоциированная протеинкиназа
Альт. символы Rho-ассоциированная протеинкиназа, содержащая спиральную спираль
Ген NCBI 579202
Прочие данные
Номер ЕС 2.7.11.1

Rho-ассоциированная протеинкиназа ( ROCK) представляет собой киназу, принадлежащую к семейству серин-треониновых киназ AGC (PKA / PKG / PKC). Он участвует в основном в регулировании формы и движения клеток, воздействуя на цитоскелет.

ROCK ( ROCK1 и ROCK2 ) встречаются у млекопитающих (человек, крыса, мышь, корова), рыбок данио, Xenopus, беспозвоночных ( C. elegans, москит, дрозофила ) и кур. ROCK1 человека имеет молекулярную массу 158  кДа и является основным последующим эффектором малой GTPase RhoA. ROCK млекопитающих состоит из киназного домена, области спиральной спирали и домена гомологии плэкстрина (PH), который снижает киназную активность ROCK за счет аутоингибиторной внутримолекулярной складки, если RhoA-GTP отсутствует.

ROCK крысы были открыты как первые эффекторы Rho, и они индуцируют образование стрессовых волокон и очаговых адгезий путем фосфорилирования MLC (легкой цепи миозина). Из - за это фосфорилирование, то актин связывания миозина II и, таким образом, сократимость возрастает. Были идентифицированы две изоформы ROCK мыши - ROCK1 и ROCK2. ROCK1 в основном экспрессируется в легких, печени, селезенке, почках и яичках. Однако ROCK2 распределяется в основном в головном мозге и сердце.

Протеинкиназа C и Rho-ассоциированная протеинкиназа участвуют в регулировании поступления ионов кальция; эти ионы кальция, в свою очередь, стимулируют киназу легкой цепи миозина, вызывая сокращение.

СОДЕРЖАНИЕ

  • 1 Функция
  • 2 гомолога
  • 3 Регламент
  • 4 ингибитора
  • 5 Болезнь
  • 6 См. Также
  • 7 ссылки

Функция

Роль и регулирование ROCK

ROCK играет роль в широком спектре различных клеточных явлений, поскольку ROCK является нижестоящим эффекторным белком малой GTPase Rho, которая является одним из основных регуляторов цитоскелета.

1. ROCK является ключевым регулятором организации актина и, следовательно, регулятором миграции клеток, а именно:

ROCK могут фосфорилировать различные субстраты, включая LIM- киназу, легкую цепь миозина (MLC) и фосфатазу MLC. Эти субстраты после фосфорилирования регулируют организацию и сократимость актиновых филаментов следующим образом:

  • Количество актиновых филаментов

ROCK косвенно ингибирует деполимеризацию актиновых филаментов: ROCK фосфорилирует и активирует киназу LIM, которая, в свою очередь, фосфорилирует ADF / кофилин, тем самым инактивируя его активность деполимеризации актина. Это приводит к стабилизации актиновых филаментов и увеличению их количества. Таким образом, со временем количество мономеров актина, которые необходимы для продолжения полимеризации актина для миграции, становится ограниченным. Увеличение количества стабильных актиновых филаментов и потеря мономеров актина способствуют уменьшению миграции клеток.

  • Клеточная сократимость

ROCK также регулирует миграцию клеток, способствуя сокращению клеток и, таким образом, контактам между клеткой и субстратом. ROCK увеличивает активность моторного белка миозина II с помощью двух различных механизмов:

  • Во-первых, фосфорилирование легкой цепи миозина ( MLC ) увеличивает активность АТФазы миозина II. Таким образом, несколько связанных и активных миозинов, которые асинхронно активны на нескольких актиновых филаментах, перемещают актиновые филаменты друг против друга, что приводит к общему укорочению актиновых волокон.
  • Во-вторых, ROCK инактивирует фосфатазу MLC, что приводит к повышению уровня фосфорилированной MLC.

Таким образом, в обоих случаях активация ROCK с помощью Rho вызывает образование актиновых стрессовых волокон, пучков актиновых нитей противоположной полярности, содержащих миозин II, тропомиозин, кальдесмон и MLC-киназу, и, следовательно, фокальных контактов, которые представляют собой незрелые точки адгезии на основе интегрина. с внеклеточным субстратом.

2. Другие функции и цели

  • RhoA-GTP стимулирует фосфолипид-фосфатазную активность PTEN ( гомолог фосфатазы и тензина), белка- супрессора опухолей человека. Эта стимуляция, кажется, зависит от ROCK. Таким образом, PTEN важен для предотвращения неконтролируемого деления клеток, как это имеет место в раковых клетках.
  • ROCK играет важную роль в контроле клеточного цикла, он, по-видимому, ингибирует преждевременное разделение двух центриолей в G1, и предполагается, что он необходим для сокращения борозды дробления, что необходимо для завершения цитокинеза.
  • ROCK также, по-видимому, противодействуют сигнальному пути инсулина, что приводит к уменьшению размера клеток и влияет на судьбу клеток.
  • ROCKS играют роль в мембранных пузырях, морфологическом изменении, наблюдаемом в клетках, подверженных апоптозу. Проапоптотическая протеаза, каспаза 3, активирует активность киназы ROCK, отщепляя C-концевой домен PH. В результате аутоингибиторная внутримолекулярная складка ROCK отменяется. ROCK также регулирует фосфорилирование MLC и сократимость актомиозина, которые регулируют образование пузырей на мембране.
  • ROCK способствуют сокращению нейритов, вызывая коллапс конуса роста за счет активации сократимости актомиозина. Также возможно, что фосфорилирование белка-2 медиатора ответа на коллапсин (CRMP2) с помощью ROCK ингибирует функцию CRPM2, способствующую разрастанию аксонов, что приводит к коллапсу конуса роста.
  • ROCK регулируют адгезию между клетками: потеря активности ROCK, по-видимому, приводит к потере целостности плотных контактов в эндотелиальных клетках. В эпителиальных клетках ингибирование ROCK, по-видимому, снижает целостность плотных соединений. Активный ROCK в этих клетках, по-видимому, стимулирует нарушение межклеточных контактов, опосредованных E-кадгерином, путем активации сократимости актомиозина.

3. Другие цели ROCK

  • NHE1 (водородообменник натрия, участвующий в фокальных адгезиях и организации актина)
  • белки промежуточных филаментов: виментин, GFAP (глиальный фибриллярный кислый белок), NF-L (белок L нейрофиламента)
  • Связывающие F-актин белки: аддуцин, EF-1 и альфа (фактор элонгации, кофактор трансляции), MARCKS (субстрат миристилированной аланин-богатой С-киназы), капонин (неизвестная функция) и ERM (участвующий в связывании цитоскелтона актина с плазматическая мембрана).

Гомологи

Rho-ассоциированная, содержащая спиральную спираль протеинкиназа 1
Идентификаторы
Условное обозначение ROCK1
Ген NCBI 6093
HGNC 10251
OMIM 601702
RefSeq NM_005406
UniProt Q13464
Rho-ассоциированная, содержащая спиральную спираль протеинкиназа 2
Идентификаторы
Условное обозначение ROCK2
Ген NCBI 9475
HGNC 10252
OMIM 604002
RefSeq NM_004850
UniProt O75116

Две изоформы ROCK мыши, ROCK1 и ROCK2, обладают высокой гомологией. У них 65% общих аминокислотных последовательностей и 92% гомологии внутри их киназных доменов.

ROCK гомологичны другим киназам многоклеточных организмов, таким как киназа миотонической дистрофии ( DMPK ), DMPK-родственные киназы, связывающие белок 42 ( Cdc42 ), контролирующие деление клеток (MRCK), и цитронкиназа. Все эти киназы состоят из N-концевого киназного домена, структуры спиральной спирали и других функциональных мотивов на С-конце.

Регулирование

ROCK - это расположенная ниже эффекторная молекула Rho GTPase Rho, которая увеличивает активность киназы ROCK при связывании с ней.

Автоингибирование

Активность ROCK регулируется нарушением внутримолекулярного аутоингибирования. В общем, структура белков ROCK состоит из N-концевого киназного домена, спирально-спиральной области и домена PH, содержащего богатый цистеином домен (CRD) на С-конце. Rho-связывающий домен (RBD) расположен в непосредственной близости от домена PH.

Киназная активность ингибируется внутримолекулярным связыванием между С-концевым кластером домена RBD и доменом PH с N-концевым доменом киназы ROCK. Таким образом, активность киназы отключается, когда ROCK сворачивается внутримолекулярно. Активность киназы включается, когда Rho-GTP связывается с Rho-связывающим доменом ROCK, нарушая аутоингибиторное взаимодействие внутри ROCK, которое высвобождает киназный домен, потому что ROCK больше не сворачивается внутримолекулярно.

Другие регуляторы

Также было показано, что Rho - не единственный активатор ROCK. ROCK также может регулироваться липидами, в частности арахидоновой кислотой, и олигомеризацией белка, которая индуцирует N-концевое трансфосфорилирование.

Ингибиторы

Дополнительная информация: ингибитор киназы Rho

Болезнь

Исследования последних двух десятилетий показал, что передача сигналов ROCK играет важную роль во многих заболеваний, в том числе сердечно - сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз, и рак. Например, была выдвинута гипотеза, что ROCK играет важную роль в плейотропных эффектах статинов. ROCK1 / 2 вместе с киназами MRCKα / β вовлечены в пластичность миграции раковых клеток, феномен, который обеспечивает преимущество выживания раковых клеток во время лечения лекарствами ( лекарственная устойчивость ).

Исследователи разрабатывают ингибиторы ROCK, такие как RKI-1447, для лечения различных заболеваний, включая рак. Например, такие лекарства могут предотвращать распространение рака, блокируя миграцию клеток, останавливая распространение раковых клеток в соседние ткани.

Смотрите также

использованная литература

Последняя правка сделана 2023-04-05 11:32:34
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте