Войти
Взаимодействие структурных белков на стыке адгезивов на основе кадгерина. Точные способы, которыми кадгерины связаны с актиновыми филаментами, все еще исследуются. Катенины представляют собой семейство белков, обнаруженных в комплексах с кадгерином клеточной адгезией. молекулы животных клеток. Первые два катенина, которые были идентифицированы, стали известны как α-катенин и β-катенин. α-Катенин может связываться с β-катенином, а также может связывать нитчатый актин (F-актин). β-Катенин связывается непосредственно с цитоплазматическим хвостом классических кадгеринов. Были идентифицированы дополнительные катенины, такие как γ-катенин и δ-катенин. Название «катенин» было первоначально выбрано («катена» означает «цепь» на латинском ), поскольку предполагалось, что катенины могут связывать кадгерины с цитоскелетом.
Рисунок 1. β-катенин в межклеточных контактах клеток эмбриональной карциномы P19 . Все но α-катенин содержит броненосных повторов. Они демонстрируют высокую степень динамики белка, по отдельности или в комплексе.
Несколько типов катенинов работают с N-кадгеринами, чтобы играть важную роль в обучении и память (Полный текст статьи см. в Комплекс кадгерин-катенин в обучении и памяти ).
Комплексы клеточно-клеточной адгезии необходимы для простого эпителия у высших организмов для поддержания структуры, функции и полярности. Эти комплексы, которые помогают регулировать рост клеток в дополнение к созданию и поддержанию эпителиальных слоев, известны как адгезивные соединения и обычно включают, по крайней мере, кадгерин, β-катенин и α-катенин. Катенины играют роль в клеточной организации и полярности задолго до развития и включения сигнальных путей Wnt и кадгеринов.
Основная механическая роль катенинов заключается в соединении кадгеринов с актином филаменты, такие как адгезионные соединения эпителиальных клеток. Большинство исследований, изучающих действие катенина, сосредоточено на α-катенине и β-катенине. β-катенин особенно интересен, поскольку он играет двойную роль в клетке. Прежде всего, связываясь с внутриклеточными цитоплазматическими хвостовыми доменами рецептора кадгерина, он может действовать как неотъемлемый компонент белкового комплекса в слипчивых соединениях, который помогает клеткам поддерживать эпителиальные слои. β-катенин действует, прикрепляя актин цитоскелет к соединениям, и, возможно, может способствовать передаче сигналов контактного ингибирования внутри клетки. Например, когда эпителиальный слой сформирован и слипчивые соединения указывают на то, что клетка окружена, β-катенин может играть роль, сообщая клетке о прекращении пролиферации, поскольку в этой области нет места для других клеток. Во-вторых, β-catenin участвует в сигнальном пути Wnt в качестве нижестоящей мишени. Хотя этот путь очень подробен и не полностью изучен, в целом, когда Wnt отсутствует, GSK-3B (участник пути) способен фосфорилировать β-катенин в результате образования комплекса, который включает β-катенин, AXIN1, AXIN2, APC (продукт гена супрессора опухолей), CSNK1A1 и GSK3B. После фосфорилирования остатков N-конца Ser и Thr β-катенина, BTRC способствует его убиквитинирование, которое вызывает его деградацию комплексом TrCP / SKP. С другой стороны, когда присутствует Wnt, GSK-3B вытесняется из ранее упомянутого комплекса, в результате чего β-катенин не фосфорилируется и, таким образом, не убиквитинируется. В результате его уровни в клетке стабилизируются по мере того, как он накапливается в цитоплазме. В конце концов, часть этого накопленного β-катенина переместится в ядро с помощью Rac1. В этот момент β-catenin становится коактиватором для TCF и LEF, чтобы активировать гены Wnt, вытесняя репрессоры транскрипции Groucho и HDAC. Эти генные продукты важны для определения судьбы клеток во время нормального развития и поддержания гомеостаза, или они могут привести к дерегулированию роста таких заболеваний, как рак, путем ответа на мутации в β-катенине, APC или аксине, каждая из которых может привести к этому. дерегулируемая стабилизация уровня β-катенина в клетках.
Хотя α-катенину уделяется меньше внимания в исследованиях, связанных с клеточной адгезией, он, тем не менее, является важным игроком в клеточной организации, функции и росте. α-катенин участвует в образовании и стабилизации спаек, связываясь с комплексами β-катенин-кадгерин в клетке. Точные механизмы, с помощью которых α-catenin действует в слипчивых соединениях, все еще неясны; однако вполне вероятно, что α-катенин действует совместно с винкулином, связываясь с актином и помогая стабилизировать соединения.
клетки эмбриональной карциномы F9 аналогичны клеткам Клетки P19, показанные на фиг. 1, обычно имеют межклеточную адгезию, опосредованную E-кадгерином с β-катенином, связанным с цитоплазматическим доменом E-кадгерина. Клетки F9 были генетически сконструированы с отсутствием β-катенина, что привело к усилению ассоциации плакоглобина с E-кадгерином. В клетках F9, лишенных как β-катенина, так и плакоглобина, очень мало E-кадгерина и α-катенина накапливается на поверхности клетки. У мышей, лишенных β-катенина, есть дефектные эмбрионы. Мыши, сконструированные так, чтобы иметь клетки эндотелия сосудов, дефицитных по β-катенину, показали нарушение адгезии между клетками эндотелия сосудов. Мыши, лишенные плакоглобина, имеют дефекты клеточной адгезии во многих тканях, хотя β-катенин заменяет плакоглобин во многих клеточных соединениях. Кератиноциты, сконструированные так, чтобы не экспрессировать альфа-катенин, нарушили клеточную адгезию и активировали NF-κB. Линия опухолевых клеток с дефектным δ-катенином, низким уровнем E-кадгерина и плохой межклеточной адгезией может быть восстановлена до нормальной морфологии эпителия и повышенных уровней E-кадгерина путем экспрессии нормальных уровней функционального δ-катенина.
Как упоминалось ранее, те же свойства катенина, которые придают ему важную роль в определении нормальной клеточной судьбы, гомеостазе и росте, также делают его восприимчивым к изменениям, которые могут привести к ненормальному поведению клеток. и рост. Любые изменения в организации и адгезии цитоскелета могут привести к изменению передачи сигналов, миграции и потере контактного ингибирования, что может способствовать развитию рака и образованию опухоли. В частности, было выявлено, что катенины являются основными участниками роста аберрантного слоя эпителиальных клеток, связанного с различными типами рака. Мутации в генах, кодирующих эти белки, могут привести к инактивации адгезии кадгериновых клеток и устранению контактного ингибирования, что позволяет клеткам размножаться и мигрировать, что способствует онкогенезу и развитию рака. Катенины, как известно, связаны с колоректальным и раком яичников, и они были идентифицированы при пиломатриксоме, медуллобластоме, плеоморфном аденомы и злокачественная мезотелиома.
Хотя о точном механизме действия α-катенина известно меньше, его присутствие при раке широко ощущается. Благодаря взаимодействию β-катенина и α-катенина актин и E-кадгерин связываются, обеспечивая клетке средство стабильной клеточной адгезии. Однако снижение этой адгезионной способности клетки было связано с метастазированием и прогрессированием опухоли. В нормальных клетках α-катенин может действовать как супрессор опухолей и может помочь предотвратить дефекты адгезии, связанные с раком. С другой стороны, недостаток α-катенина может способствовать аберрантной транскрипции, что может привести к раку. В результате можно сделать вывод, что рак чаще всего связан со снижением уровня α-катенина.
β-катенин также, вероятно, играет важную роль в различных формах развития рака. Однако, в отличие от α-катенина, повышенные уровни β-катенина могут быть связаны с канцерогенезом. В частности, аномальные взаимодействия между эпителиальными клетками и внеклеточным матриксом связаны со сверхэкспрессией этих β-катенинов и их взаимосвязью с кадгеринами при некоторых видах рака. Стимуляция пути Wnt / β-катенин и его роль в развитии злокачественных опухолевых образований и метастазов также связана с раком.
Роль катенина в эпителиально-мезенхимальном переходе ( или ЕМТ) в последнее время также привлекло много внимания за свой вклад в развитие рака. Было показано, что HIF-1α может индуцировать путь ЕМТ, а также путь передачи сигналов Wnt / β-катенин, тем самым увеличивая инвазивный потенциал клеток LNCaP (рак простаты человека ячеек). В результате возможно, что ЕМТ, связанный с усиленной регуляцией HIF-1α, контролируется сигналами этого пути Wnt / β-катенин. Взаимодействие катенина и ЕМТ также может играть роль в гепатоцеллюлярной карциноме. Обработка VEGF-B клеток карциномы гепатомы может вызвать перемещение α-катенина из своего нормального положения на мембране в ядро и снижение экспрессии E-кадгерина, что способствует ЭМП и инвазивности опухоли.
Есть и другие физиологические факторы. факторы, которые связаны с развитием рака через их взаимодействие с катенинами. Например, более высокие уровни коллагена XXIII связаны с более высокими уровнями катенинов в клетках. Эти повышенные уровни коллагена помогли облегчить адгезию и независимый от закрепления рост клеток и предоставили доказательства роли коллагена XXIII в опосредовании метастазов. В другом примере передача сигналов Wnt / β-катенина была идентифицирована как активирующая микроРНК-181 в гепатоцеллюлярной карциноме, которая играет роль в ее туморогенезе.
Недавно были проведены исследования количество исследований в лаборатории и в клинике, изучающих новые возможные методы лечения рака, связанного с катенином. Антагонисты интегрина и иммонохимиотерапия с использованием 5-фторурацила плюс полисахарид-K показали многообещающие результаты. Полисахарид К может способствовать апоптозу, ингибируя активацию NF-κB, которая в норме активируется, и ингибируя апоптоз, когда уровни β-катенина повышаются при раке. Следовательно, использование полисахарида К для ингибирования активации NF-κB может быть использовано для лечения пациентов с высоким уровнем β-катенина.
В краткосрочной перспективе сочетание существующих методов лечения с терапевтическими средствами, направленными на связанные с катенином элементы рака, может быть наиболее эффективным в лечении болезни. Нарушая пути передачи сигналов Wnt / β-катенина, краткосрочная неоадъювантная лучевая терапия (STNR) может помочь предотвратить клинический рецидив заболевания после операции, но требуется гораздо больше работы, прежде чем можно будет определить адекватное лечение, основанное на этой концепции.
Лабораторные исследования также выявили потенциальные терапевтические цели для будущих клинических исследований. Медиаторы VEGFR-1 и EMT могут быть идеальными мишенями для предотвращения развития рака и метастазирования. Было показано, что 5-аминосалицилат (ASA) снижает уровень β-катенина и его локализацию в ядре в клетках рака толстой кишки, выделенных от пациентов и у пациентов. В результате он может быть использован в качестве химиопрофилактического средства при колоректальном раке. Кроме того, было показано, что ацилгидразоны ингибируют сигнальную характеристику Wnt многих видов рака, дестабилизируя β-катенин, тем самым нарушая передачу сигналов Wnt и предотвращая аберрантный рост клеток, связанный с раком. С другой стороны, некоторые концепции лечения включают активацию системы адгезии Е-кадгерин / катенин для предотвращения нарушений спаек и контактного ингибирования, способствующего метастазированию рака. Одним из возможных способов достижения этого, который был успешным на моделях мышей, является использование ингибиторов активации Ras для повышения функциональности этих систем адгезии. Другие регуляторы катенина, кадгерина или клеточного цикла также могут быть полезны при лечении различных видов рака.
Хотя недавние исследования в лаборатории и клинике дали многообещающие результаты для лечения различных видов рака, связанных с катенином, Wnt / Путь β-катенина может затруднить поиск единственной правильной терапевтической мишени, поскольку было показано, что этот путь вызывает множество различных действий и функций, некоторые из которых, возможно, даже могут оказаться антионкогенными.
Краткое описание:
