Войти
Хемокин (мотив CC), лиганд 18 (CCL18) - это небольшой цитокин, принадлежащий к CC Chemokine семейство. Функции CCL18 были хорошо изучены в лабораторных условиях, однако физиологические эффекты молекулы в живых организмах сложно охарактеризовать, поскольку подобный белок отсутствует у грызунов., которое можно изучить. Рецептор CCL18 был идентифицирован у людей только недавно, что поможет ученым понять роль молекулы в организме.
CCL18 продуцируется и секретируется в основном врожденной иммунной системой и оказывает влияние в основном на адаптивную иммунную систему. Ранее он был известен как легочный и регулируемый активацией хемокин (PARC), дендритные клетки (DC) -хемокин 1 (DC-CK1), альтернативный CC, связанный с активацией макрофагов. хемокин-1 (AMAC-1) и воспалительный белок макрофагов-4 (MIP-4).
Ген CCL18 наиболее похож на CCL3. CCL18 расположен на хромосоме 17 вместе со многими другими белками воспаления макрофагов (MIP). Сам ген имеет 3 экзона и 2 интрона ; но, в отличие от других хемокинов, CCL18 включает 2 псевдоэкзона (экзоны, которые не появляются в конечном пептиде) в первом интроне. Считается, что из-за этих псевдоэкзонов CCL18 возник в результате события слияния генов между генами, кодирующими CCL3-подобный белок, и со временем приобрел другую функцию из-за накопления мутаций. CCL18 представляет собой белок длиной 89 аминокислот с сигнальной последовательностью пептида длиной 20 аминокислот (чтобы сигнализировать о его секреции) на N'-конце, который расщепляется в эндоплазматическом ретикулуме на 69 аминокислот. -зрелый белок с длинной кислотой.
Структура гена CCL18 CCL18 продуцируется в основном антигенпрезентирующими клетками врожденной иммунной системы. Эти клетки включают дендритные клетки, моноциты и макрофаги. Ни Т-клетки, ни В-клетки, как известно, не продуцируют CCL18. Его продукция повышается в этих клетках с помощью IL-10, IL-4 и IL-13, которые являются цитокинами, благоприятствующими T- helper 2 типа ответа и обычно участвуют в гуморальном иммунитете или в иммуносупрессии. Присутствие IFN-гамма, цитокина ответа типа Т-хелперов 1, важного для клеточно-опосредованного иммунитета, подавляет продукцию CCL18. Более того, CCL18 индуцируется фибробластами, в частности, путем индукции коллагена, продуцируемого фибробластами, который важен для заживления и восстановления тканей. Наконец, CCL18 постоянно и высоко экспрессируется в легких, что позволяет предположить, что CCL18 играет роль в поддержании гомеостаза.
Хемокины классифицируются как особый тип цитокина, который участвует в перемещении иммунных клеток. CCL18, в частности, выполняет некоторые хемотаксические функции для врожденной иммунной системы, но его функции в основном связаны с привлечением адаптивной иммунной системы. CCL18 участвует в привлечении наивных Т-клеток, Т-регуляторных клеток, Т-хелперных клеток 2, как иммуносупрессивных, так и незрелых дендритных клеток, базофилов и В-клеток (наивных и эффекторных). Т-регуляторные клетки, которые привлекает CCL18, не являются классическими Т-регуляторными клетками; эти клетки не экспрессируют FoxP3, как большинство Т-регуляторных клеток, и вместо этого не антиген специфически проявляют свои иммуносупрессивные функции, секретируя IL-10. Считается, что эти задействованные клетки поддерживают гомеостаз в здоровых условиях.
Классическими рецепторами для хемокинов являются рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), которые имеют 7 трансмембранных областей. Следуя этой тенденции, считалось, что рецептор CCL18 также, вероятно, является GPCR. Однако в течение долгого времени физиологический рецептор не был обнаружен до недавнего времени. На сегодняшний день для CCL18 предложены три рецептора: PITPNM3, GPR30 и CCR8. PITPNM3 является рецептором CCL18, но PITPNM3 экспрессируется только на клетках рака груди, но не на Т-клетках или В-клетках, а связывание PITPNM3-CCL8 индуцирует Pyk2 и Src опосредованная передача сигналов, сигнальный путь, связанный с раком, и последующее метастазирование рака груди. Сообщается также, что GPR30 связывается с CCL18, но связывание CCL18 не вызывает хемотаксиса; вместо этого связывание CCL18 с GPR30 блокирует как активацию GPR30 его естественными лигандами, так и снижает способность CXCL12 -зависимой активации В-клеток острого лимфоцитарного лейкоза. CCR8 является самым недавно обнаруженным рецептором для CCL18, и эффекты взаимодействий CCR8-CCL18, по-видимому, являются физиологическими, поскольку связывание CCL18 с CCR8 индуцирует хемотаксис клеток Tdiv class="ht". Кроме того, связывание CCL18 является конкурентным с ранее описанным лигандом CCR8, CCL1, что дополнительно предполагает, что CCL18 физиологически связывается с CCR8.) Дальнейшее выяснение роли CCR8 в опосредованных CCL18 патологиях позволит для лучшего понимания функции CCL18 при этих заболеваниях.
CCL18 имеет множество функций, которые были охарактеризованы in vitro и in vivo. Как ни странно, CCL18, по-видимому, играет роль как в активации иммунной системы, так и в индукции толерантности и гомеостаза в стационарных условиях.
.
Продукция CCL18 индуцируется цитокинами типа Т-хелперов 2, а именно IL-4 и IL-13. В сочетании с тем фактом, что CCL18 высоко экспрессируется у пациентов с аллергической астмой и другими заболеваниями гиперчувствительности, CCL18, по-видимому, играет важную роль в создании и поддержании ответа типа T-helper 2 (Tdiv class="ht"). Кроме того, добавление CCL18 в качестве адъюванта для вакцины против малярии показало эффективность, возможно, за счет привлечения иммунных клеток к месту вакцинации. Наконец, CCL18 экспрессируется дендритными клетками в зародышевом центре воспаленных лимфатических узлов и привлекает наивные B-клетки для презентации антигена. Возможно, аберрантная экспрессия CCL18 участвует в генерации хронического ответа Tdiv class="ht", приводящего к астме или артриту.
В дополнение к иммуноактивационным эффектам CCL18 также обладает сильными иммуносупрессивными эффектами. CCL18 побуждает незрелые дендритные клетки дифференцироваться в иммуносупрессивные дендритные клетки, которые способны продуцировать CCL18, которые привлекают Т-клетки, подавляя функцию эффекторных Т-клеток и генерируя Т-регуляторные клетки путем секреции больших количеств IL-10. Кроме того, воздействие CCL18 на макрофаги вызывает их созревание в спектре # M2, что способствует иммуносупрессии и заживлению.
Аберрантная экспрессия CCL18 наблюдается при многих заболеваниях, и это считали, что эти паттерны аномальной экспрессии играют ключевую роль в этих заболеваниях. В этой таблице показан список всех заболеваний, в которые вовлечен CCL18.
Наиболее известное заболевание, в которое вовлечен CCL18, - это рак груди, при котором CCL18 индуцирует метастаз клеток рака груди путем связывания с PITPNM3. Возможно, CCL18 при раке молочной железы действует как иммуносупрессивный цитокин, генерируя Т-регуляторные клетки, генерируя иммуносупрессивные дендритные клетки и макрофаги и привлекая эффекторные Т-клетки к этим дендритным клеткам и макрофагам, чтобы отменить их противораковые функции и позволить раку. чтобы избежать иммунной системы.
CCL18 высоко экспрессируется при гиперчувствительности и аутоиммунных заболеваниях, опосредованных T-helper 2, таких как астма и артрит. CCL18 экспрессируется на гораздо более высоких уровнях у пациентов с аллергией по сравнению со здоровыми пациентами и агрессивно реагирует на безвредные антигены. У пациентов с аллергией также было повышенное количество активированных Т-клеток в легких, что позволяет предположить, что рекрутирование этих клеток CCL18 способствует гиперчувствительности. Помимо гиперчувствительности легких, эти закономерности также наблюдались у пациентов с дерматитом. Более того, аналогичная картина наблюдалась и у пациентов с артритом, где CCL18 экспрессировался дендритными клетками у пораженных пациентов с гораздо большей скоростью. Однако при артрите, возможно, увеличение CCL18 является попыткой подавить эффекторные Т-хелперные клетки 1, которые являются самореактивными.
