Войти
Автокринная сигнализация - это форма клеточной сигнализации, при которой клетка выделяет гормон или химический мессенджер (так называемый аутокринный агент), который связывается с аутокринными рецепторами на той же клетке, что приводит к изменениям в клетке. Этому можно противопоставить паракринную передачу сигналов, внутрикринную передачу сигналов или классическую эндокринную передачу сигналов.
Примером аутокринного агента является цитокин интерлейкин-1 в моноцитах. Когда интерлейкин-1 вырабатывается в ответ на внешние раздражители, он может связываться с рецепторами на поверхности клетки на той же клетке, которая его продуцирует.
Другой пример - активированная Т-клетка. лимфоциты, т.е. когда Т-лимфоциты вызывают созревание путем связывания с комплексом пептид : MHC на профессиональном антигенпредставляющем ячейке и костимулирующим сигналом B7 :CD28. После активации «низкоаффинные» рецепторы IL-2 заменяются «высокоаффинными» рецепторами IL-2, состоящими из α, β и γ цепей. Затем клетка высвобождает IL-2, который связывается со своими новыми рецепторами IL-2, вызывая самостимуляцию и, в конечном итоге, моноклональную популяцию Т-клеток. Эти Т-клетки могут затем выполнять эффекторные функции, такие как активация макрофагов, активация В-клеток и опосредованная клетками цитотоксичность.
Опухоль развитие - сложный процесс, требующий деления клеток, роста и выживания. Один из подходов, используемых опухолями для усиления роста и выживания, заключается в аутокринной выработке факторов роста и выживания. Аутокринная передача сигналов играет критическую роль в активации рака, а также в обеспечении самоподдерживающихся сигналов роста опухолям.
Обычно сигнальный путь Wnt приводит к стабилизация β-катенина посредством инактивации белкового комплекса, содержащего опухолевые супрессоры APC и Axin. Этот комплекс деструкции обычно запускает фосфорилирование β-катенина , вызывая его деградацию. Дерегуляция аутокринного пути передачи сигналов Wnt посредством мутаций в APC и Axin была связана с активацией различных типов рака человека. Генетические изменения, которые приводят к дерегуляции аутокринного пути Wnt, приводят к трансактивации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и других путей, что, в свою очередь, способствует пролиферации опухолевых клеток. При колоректальном раке, например, мутации в APC, аксине или β-катенине способствуют стабилизации β-катенина и транскрипции генов, кодирующих связанные с раком белки. Кроме того, при раке груди человека вмешательство в дерегулируемый путь передачи сигналов Wnt снижает пролиферацию и выживаемость рака. Эти результаты предполагают, что вмешательство в передачу сигналов Wnt на уровне лиганд-рецептор может повысить эффективность лечения рака.
Интерлейкин 6 (аббревиатура: IL-6) является цитокин, который важен для многих аспектов клеточной биологии, включая иммунные ответы, выживаемость клеток, апоптоз, а также пролиферацию. Несколько исследований подчеркнули важность аутокринной передачи сигналов IL-6 при раке легких и молочной железы. Например, одна группа обнаружила положительную корреляцию между постоянно активированным тирозин-фосфорилированным STAT3 (pSTAT3), обнаруженным в 50% аденокарцином легких, и IL-6. Дальнейшее исследование показало, что мутантный EGFR может активировать онкогенный путь STAT3 посредством усиленной аутокринной передачи сигналов IL-6.
Аналогичным образом, HER2 сверхэкспрессия встречается примерно в четверти случаев рака молочной железы. и коррелирует с плохим прогнозом. Недавние исследования показали, что секреция IL-6, индуцированная сверхэкспрессией HER2, активирует STAT3 и изменяет экспрессию генов, что приводит к аутокринной петле экспрессии IL-6 / STAT3. И мышиные, и человеческие in vivo модели рака молочной железы с избыточной экспрессией HER2 критически полагались на этот сигнальный путь HER2 – IL-6 – STAT3. Другая группа обнаружила, что высокие уровни IL-6 в сыворотке коррелируют с плохим исходом при опухолях рака груди. Их исследование показало, что аутокринная передача сигналов IL-6 индуцировала злокачественные особенности в тканях, экспрессирующих Notch-3.
Еще одним агентом, участвующим в передаче сигналов аутокринного рака, является сосудистый фактор роста эндотелия (VEGF). VEGF, продуцируемый клетками карциномы, действует через паракринную передачу сигналов на эндотелиальные клетки и через аутокринную передачу сигналов на клетки карциномы. Данные показывают, что аутокринный VEGF участвует в двух основных аспектах инвазивной карциномы: выживаемости и миграции. Кроме того, было показано, что при прогрессировании опухоли происходит селекция клеток, которые являются VEGF-зависимыми, что противоречит мнению о том, что роль VEGF в развитии рака ограничивается ангиогенезом. Напротив, это исследование предполагает, что терапевтические средства, нацеленные на рецепторы VEGF, могут ухудшать выживаемость и инвазию рака, а также ангиогенез.
Метастаз - основная причина смерти от рака, и стратегии предотвращения или остановить вторжение не хватает. Одно исследование показало, что аутокринная передача сигналов PDGFR играет важную роль в поддержании эпителиально-мезенхимального перехода (EMT) in vitro, что, как известно, хорошо коррелирует с метастазированием in vivo. Авт. Показали, что метастатический потенциал онкогенных эпителиальных клеток молочных желез требует аутокринной сигнальной петли PDGF / PDGFR, и что сотрудничество аутокринной передачи сигналов PDGFR с онкогенными необходимо для выживания во время EMT. Аутокринная передача сигналов PDGFR также способствует поддержанию EMT, возможно, посредством активации STAT1 и других отдельных путей. Кроме того, экспрессия PDGFRα и -β коррелировала с инвазивным поведением в карциномах молочной железы человека. Это указывает на многочисленные пути, с помощью которых аутокринная передача сигналов может регулировать метастатические процессы в опухоли.
Растущие знания о механизме аутокринной передачи сигналов при прогрессировании рака выявили новые подходы к терапевтическому лечению. Например, аутокринная передача сигналов Wnt может предоставить новую мишень для терапевтического вмешательства с помощью антагонистов Wnt или других молекул, которые препятствуют взаимодействиям лиганд - рецептор Wnt. путь. Кроме того, продукция VEGF-A и активация VEGFR-2 на поверхности клеток рака молочной железы указывает на наличие отдельной аутокринной сигнальной петли, которая позволяет клеткам рака молочной железы способствовать собственному росту и выживанию посредством фосфорилирования и активации. VEGFR-2. Эта аутокринная петля является еще одним примером привлекательной терапевтической мишени.
В злокачественных опухолях со сверхэкспрессией HER2, сигнальные отношения HER2-IL-6-STAT3 могут быть нацелены на разработку новых терапевтических стратегий. Ингибиторы киназы HER2, такие как лапатиниб, также продемонстрировали клиническую эффективность при гиперэкспрессии HER2 рака молочной железы за счет разрушения аутокринной петли, опосредованной нейрегулином-1 (NRG1).
В случае передачи сигналов PDGFR избыточная экспрессия a доминантно-отрицательный PDGFR или применение противоракового препарата STI571 - оба подхода, которые исследуются для терапевтического воздействия на метастазирование у мышей.
Кроме того, могут быть разработаны препараты, активирующие аутокринную систему. передача сигналов в раковых клетках, которая иначе не возникла бы. Например, было показано, что низкомолекулярный миметик Smac / Diablo, который противодействует ингибированию апоптоза, усиливает апоптоз, вызываемый химиотерапевтическими препаратами через аутокринную секрецию. фактор некроза опухоли альфа (TNFα). В ответ на аутокринную передачу сигналов TNFα миметик Smac способствует образованию RIPK1-зависимого комплекса, активирующего каспазу-8, что приводит к апоптозу.
Недавние исследования показали способность устойчивых к лекарствам раковых клеток для получения митогенных сигналов от ранее игнорировавшихся аутокринных петель, вызывая рецидив опухоли.
Например, несмотря на широко распространенную экспрессию рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) и лигандов семейства EGF в немелкоклеточном раке легкого (NSCLC), EGFR-специфические ингибиторы тирозинкиназы, такие как гефитиниб, показали ограниченный терапевтический успех. Предполагается, что это сопротивление связано с тем, что в клетках NSCLC активны аутокринные сигнальные пути роста, отличные от EGFR. Профиль экспрессии генов выявил преобладание специфических факторов роста фибробластов (FGFs) и рецепторов FGF в клеточных линиях NSCLC и обнаружил, что FGF2, FGF9 и их рецепторы охватывают аутокринную петлю фактора роста, которая активен в подмножестве устойчивых к гефитинибу линий клеток NSCLC.
При раке груди приобретение устойчивости к тамоксифену является другой важной терапевтической проблемой. Было показано, что фосфорилирование STAT3 и экспрессия RANTES увеличиваются в ответ на тамоксифен в клетках рака груди человека. В недавнем исследовании одна группа показала, что STAT3 и RANTES способствуют поддержанию устойчивости к лекарственным средствам за счет усиления антиапоптотических сигналов и ингибирования расщепления каспазой. Эти механизмы аутокринной передачи сигналов STAT3-RANTES предполагают новую стратегию ведения пациентов с опухолями, устойчивыми к тамоксифену.
