Войти
 | |
| Идентификаторы | |
|---|---|
| CAS N umber | |
| 3D-модель (JSmol ) | |
| ChEMBL |
|
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard | 100.041. 969  |
| IUPHAR / BPS | |
| PubChem CID | |
| UNII | |
| CompTox Dashboard (EPA ) | |
InChI
| |
УЛЫБКА
| |
| Свойства | |
| Химическая формула | C79H131 N31O24S4 |
| Молярная масса | 2027,33874 г / моль |
| Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
 N (что такое ?) | |
| Ссылки на ink | |
| Препропротеин апамина | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | Апамин |
| Номер CAS | 24345-16- 2 |
| Ген NCBI | 406135 |
| UniProt | P01500 |
Апамин - глобулярный пептид из 18 аминокислот, нейротоксин, обнаруженный в апитоксин (пчелиный яд ). Сухой пчелиный яд на 2–3% состоит из апамина. Апамин избирательно блокирует SK-каналы, тип Са-активированного K-канала, экспрессируемого в центральной нервной системе. Токсичность вызывается всего несколькими аминокислотами, это цистеин 1, лизин 4, аргинин 13, аргинин 14 и гистидин 18. Эти аминокислоты участвуют в связывании апамина с кальциево-активированным K-каналом. Из-за своей специфичности для SK-каналов апамин используется в качестве лекарственного средства в биомедицинских исследованиях для изучения электрических свойств SK-каналов и их роли в постгиперполяризации, возникающей сразу после потенциала действия.
Первые симптомы апитоксина (пчелиный яд), которые, как теперь полагают, вызываются апамином, были описаны еще в 1936 году Ганом и Ледичке. Апамин был впервые выделен Хаберманом в 1965 году из Apis mellifera, западной медоносной пчелы. Апамин был назван в честь этой пчелы. Пчелиный яд содержит много других соединений, таких как гистамин, фосфолипаза А2, гиалуронидаза, пептид MCD и основной активный компонент мелиттин. Апамин был отделен от других соединений с помощью гель-фильтрации и ионообменной хроматографии.
Апамин - это полипептид, содержащий аминокислоту последовательность H-Cys-Asn-Cys-Lys-Ala-Pro-Glu-Thr-Ala-Leu-Cys-Ala-Arg-Arg-Cys-Gln-Gln-His-NH 2 ( с дисульфидными связями между Cys 1 -Cys 11 и Cys 3 -Cys 15). Апамин очень жесткий из-за двух дисульфидных мостиков и семи водородных связей. Трехмерная структура апамина была изучена с помощью нескольких спектроскопических методов: HNMR, Круговой дихроизм, Рамановская спектроскопия, FT-IR. Предполагается, что структура состоит из альфа-спирали и бета-витков, но точная структура все еще неизвестна.
Путем локальных изменений можно найти аминокислоты, которые участвуют в токсичности апамина. Это было обнаружено Винсентом и соавт. что гуанидирование ε-аминогруппы лизина 4 не снижает токсичность. Когда ε-аминогруппа лизина 4 и α-аминогруппа цистеина 1 ацетилируются или обрабатываются флуорескамином, токсичность снижается в 2,5 и 2,8 раза соответственно. Это лишь небольшое уменьшение, которое указывает на то, что ни ε-аминогруппа лизина 4, ни α-аминогруппа цистеина 1 не являются существенными для токсичности апамина. Глютамин 7 был изменен за счет образования амидной связи с этиловым эфиром глицина, это привело к снижению токсичности в 2,0 раза. Глютамин 7 также не является важным фактором токсичности. Когда гистидин 18 изменяется карбетоксилированием, токсичность снижается только в 2,6 раза. Но когда гистидин 18, ε-аминогруппа лизина 4 и α-аминогруппа цистеина 1 все являются карбетоксилированными, и токсичность ацетилирования резко снижается. Это означает, что эти три аминокислоты не являются существенными для токсичности сами по себе, но три из них вместе взятые. Химическое изменение аргинина 13 и аргинина 14 обработкой 1,2-циклогександионом и расщеплением трипсином снижает токсичность более чем в несколько раз. чем 10. Аминокислоты, вызывающие токсичность апамина: цистеин 1, лизин 4, аргинин 13, аргинин 14 и гистидин 18.
Апамин является наименьшим известным полипептидом нейротоксина и единственным, который проходит через гематоэнцефалический барьер. Таким образом, апамин достигает своего органа-мишени, центральной нервной системы. Здесь он подавляет Са-активированные K-каналы (SK-каналы) с низкой проводимостью в нейронах. Эти каналы отвечают за постгиперполяризации, которые следуют за потенциалами действия, и, следовательно, регулируют частоту повторяющихся импульсов. Три разных типа каналов SK имеют разные характеристики. Только SK2 и SK3 блокируются апамином, тогда как SK1 нечувствителен к апамину. Каналы SK функционируют как тетрамер субъединиц. Гетеромеры обладают промежуточной чувствительностью. Каналы SK активируются связыванием внутриклеточного Са с белком кальмодулином, который конститутивно связан с каналом. Транспорт ионов калия из клетки по градиенту их концентрации приводит к тому, что мембранный потенциал становится более отрицательным. Каналы SK присутствуют в широком диапазоне возбудимых и невозбудимых клеток, включая клетки центральной нервной системы, кишечные миоциты, эндотелиальные клетки и гепатоциты.
Связывание апамина с SK-каналами опосредуется аминокислотами в области пор, а также внеклеточными аминокислотами SK-канала. Вероятно, что ингибирование SK-каналов вызвано блокированием области поры, что затрудняет транспорт ионов калия. Это увеличит возбудимость нейронов и снизит порог генерации потенциала действия. Другими токсинами, блокирующими SK-каналы, являются тамапин и сциллатоксин.
Кинетика меченых производных апамина изучалась на мышах in vitro и in vivo Cheng-Raude et al. al. Это пролило свет на кинетику самого апамина. Ключевым органом экскреции, вероятно, будет почка, поскольку там было обнаружено обогащение мечеными производными. Пептид апамин достаточно мал, чтобы пройти через клубочковый барьер , облегчая почечную экскрецию. Центральная нервная система, напротив, содержала очень небольшое количество апамина. Это неожиданно, так как это орган-мишень для нейротоксичности, вызванной апамином. Таким образом, эта низкая концентрация оказалась достаточной, чтобы вызвать токсические эффекты.
Однако эти результаты не согласуются с исследованием Vincent et al. После инъекции сверхлетальной дозы радиоактивного ацетилированного апамина мышам было обнаружено обогащение в спинном мозге, который является частью органа-мишени. В некоторых других органах, включая почки и мозг, содержится лишь небольшое количество производного апамина.
Симптомы после укуса пчелы могут включать:
Пациентов, отравленных пчелиным ядом, можно лечить противовоспалительными лекарствами, антигистаминными препаратами и пероральными пр. эднизолон.
Апамин является элементом пчелиного яда. Вы можете контактировать с апамином через пчелиный яд, поэтому известные симптомы вызваны не апамином напрямую, а ядом в целом. Апамин - единственный нейротоксин, действующий исключительно на центральную нервную систему. Симптомы отравления апамином малоизвестны, потому что людям нелегко подвергнуться воздействию одного токсина.
Благодаря исследованиям нейротоксичности апамина были обнаружены некоторые симптомы. У мышей инъекция апамина вызывает судороги и длительную спастичность позвоночника. Также известно, что у кошек растормаживаются полисинаптические спинномозговые рефлексы. Полисинаптический рефлекс - это рефлекторное действие, которое передает импульс от сенсорного нейрона к двигательному нейрону через интернейрон в спинном мозге. Было обнаружено, что у крыс апамин вызывает тремор и атаксию, а также драматические геморрагические эффекты в легких.
. Кроме того, апамин оказался в 1000 раз более эффективным при введении в желудочковую систему, а не в периферическую нервную систему. система. Желудочковая система - это совокупность структур головного мозга, содержащих спинномозговую жидкость. Периферическая нервная система содержит нервы и ганглии вне головного и спинного мозга. Эту разницу в эффективности легко объяснить. Апамин связывается с SK-каналами, которые незначительно различаются в разных тканях. Таким образом, связывание апамина, вероятно, сильнее в SK-каналах желудочковой системы, чем в других тканях.
Раньше считалось, что апамин является довольно нетоксичным соединением (LD 50 = 15 мг / кг для мышей) по сравнению с другими соединениями в пчелиный яд. Текущие значения летальных доз апамина, измеренные у мышей, приведены ниже. Нет никаких известных данных, специфичных для людей.
Внутрибрюшинная (мышь) LD 50 : 3,8 мг / кг
Подкожная (мышь) LD 50 : 2,9 мг / кг
Внутривенное (мышь) LD 50 : 4 мг / кг
Внутримозговое (мышь) LD 50 : 1800 нг / кг
Парентерально ( мышь) LD 50 : 600 мг / кг
Недавние исследования показали, что SK-каналы не только регулируют постгиперполяризацию, но и влияют на синаптическая пластичность. Это зависимая от активности адаптация силы синаптической передачи. Синаптическая пластичность - важный механизм, лежащий в основе процессов обучения и памяти. Ожидается, что апамин будет влиять на эти процессы, ингибируя каналы SK. Было показано, что апамин улучшает обучение и память у крыс и мышей. Это может служить основанием для использования апамина для лечения нарушений памяти и когнитивной дисфункции. Однако из-за риска токсических эффектов терапевтическое окно очень узкое.
Блокаторы SK-каналов могут оказывать терапевтическое действие на болезнь Паркинсона. Дофамин, который истощается при этом заболевании, будет высвобождаться из дофаминергических нейронов среднего мозга, когда эти SK-каналы подавлены. Каналы SK также были предложены в качестве мишеней для лечения эпилепсии, эмоциональных расстройств и шизофрении.
