Активированный кальцием калиевый канал SK | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Канал SK | |||||||||
Идентификаторы | |||||||||
Символ | SK_channel | ||||||||
Pfam | PF03530 | ||||||||
InterPro | IPR015449 | ||||||||
|
SK-каналы (кальций-активируемые калиевые каналы с малой проводимостью ) являются подсемейством Са-активированных K-каналов. Они называются так из-за их небольшой проводимости одного канала, порядка 10 пс. SK каналы представляют собой тип ионных каналов, позволяющих катионам калия проходить через клеточную мембрану и активируются (открываются) за счет увеличения концентрации внутриклеточного кальция посредством N-типа кальциевые каналы. Их активация ограничивает частоту срабатывания потенциалов действия и важна для регулирования постгиперполяризации в нейронах центральной нервной системы, а также многих других типов электрически возбудимых клетки. Это достигается за счет гиперполяризационной утечки положительно заряженных ионов калия по градиенту их концентрации во внеклеточное пространство. Эта гиперполяризация приводит к тому, что мембранный потенциал становится более отрицательным. Считается, что каналы SK вовлечены в синаптическую пластичность и, следовательно, играют важную роль в обучении и памяти.
Каналы SK экспрессируются по всей центральной нервной системе. Они высоко консервативны у млекопитающих, а также у других организмов, таких как Drosophila melanogaster и Caenorhabditis elegans. Каналы SK специфически вовлечены в средний постгиперполяризующий потенциал (mAHP). Они влияют как на внутреннюю возбудимость нейронов, так и на синаптическую передачу. Они также участвуют в передаче сигналов кальция. Каналы SK контролируют частоту разряда потенциала действия в нейронах гиппокампа, дофаминергических нейронах среднего мозга, дорсальных нейронах блуждающего нерва, симпатических нейронах, ретикулярных нейронах таламуса, нейронах нижних олив, спинномозговых и подъязычных мотонейронах, митральных клетках обонятельной луковицы и кортикальных нейронах.
Калиевые каналы SK имеют ту же базовую архитектуру, что и шейкер-подобные калиевые каналы с регулируемым напряжением. Четыре субъединицы связываются с образованием тетрамера. Каждая из субъединиц имеет шесть трансмембранных гидрофобных альфа-спиральных доменов (S1-S6). Петля между S5 и S6, называемая P-петлей, обеспечивает порообразующую область, которая всегда обращена к центру канала. Каждая из субъединиц имеет шесть гидрофобных альфа-спиральных доменов, которые вставляются в клеточную мембрану. Петля между пятым и шестым трансмембранными доменами образует селективный фильтр по иону калия . Каналы SK могут собираться как гомотетрамерные каналы или как гетеротетрамерные каналы, состоящие из более чем одного подтипа SK каналов. Кроме того, калиевые каналы SK тесно связаны с белком кальмодулин, который определяет чувствительность этих каналов к кальцию. Кальмодулин участвует в качестве субъединицы самого канала, связанного с цитоплазматической С-концевой областью пептида, называемой связывающим доменом кальмодулина (CaMBD).
Дополнительная ассоциация фосфорилирующей киназы CK2 и дефосфорилирующая фосфатаза PP2A на цитоплазматической стороне белка обеспечивают повышенную чувствительность к кальцию и, таким образом, модуляцию кинетики. CK2 служит для фосфорилирования СаМ, связанного с SKCa, по остатку Т80, а не самих спиралей каналов, для снижения чувствительности к кальцию. Это может быть достигнуто только тогда, когда поры канала закрыты. PP2A дефосфорилирует этот остаток при ингибировании CK2. Фильтр селективности всех подтипов SK каналов - будь то SK1, SK2, SK3 или SK4 - является высококонсервативным и отражает селективность, наблюдаемую в любом калиевом канале, последовательности аминокислотных остатков GYGD на порообразующей петле.. Считается, что эти каналы не зависят от напряжения, поскольку они содержат только два из семи положительно заряженных аминокислотных остатков, которые обычно наблюдаются в прототипном потенциалзависимом калиевом канале.
Канал SK Семейство состоит из 4 членов - SK1, SK2, SK3 и SK4. SK4 часто называют IK (промежуточная проводимость) из-за его более высокой проводимости 20 - 80 пс.
Канал | Ген | Псевдонимы | Связанные субъединицы |
SK1 | KCNN1 | Kca2.1 | кальмодулин, PP2A, CK2 |
SK2 | KCNN2 | Kca2.2 | кальмодулин, PP2A, CK2 |
SK3 | KCNN3 | Kca2.3 | кальмодулин, PP2A, CK2 |
SK4 | KCNN4 | Kca3.1 | кальмодулин, PP2A, CK2 |
Стробирующий механизм SK-канала контролируется внутриклеточными уровнями кальция. Кальций попадает в клетку через кальциевые каналы, активируемые напряжением, а также через рецепторы NMDA. Кальций не связывается напрямую с каналом SK. Кальций связывается с белком кальмодулином (CaM). При связывании с кальцием СаМ связывается с СаМ-связывающим доменом внутриклеточной субъединицы SK-канала. Когда каждая из четырех субъединиц CaM-связывающего домена связана с кальмодулином, канал SK изменяет конформацию. Это переводит канал от тетрамера мономеров к свернутому димеру димеров, что приводит к вращению СаМ-связывающих доменов. Это вращение приводит к механическому открытию заслонки канала. Постоянная времени активации канала SK составляет примерно 5 мс. Когда уровень кальция истощен, постоянная времени для деактивации каналов составляет 15–60 мс.
Все SK-каналы могут быть фармакологически заблокированы солями четвертичного аммония нейротоксина растительного происхождения бикукуллин. Кроме того, каналы SK (SK1-SK3), но не SK4 (IK), чувствительны к блокаде пчелиным токсином апамин и ядами скорпиона тамапином и харибдотоксин (ChTx), все через конкурентный антагонизм для доступа к устью порообразования. Все известные блокаторы конкурируют примерно за один и тот же сайт связывания, поры, во всех подтипах. Это обеспечивает физическую блокировку поры канала. Поскольку все блокаторы универсальны для всех трех типов каналов SK, существует невероятно узкое терапевтическое окно, которое не позволяет блокировать конкретный подтип SK каналов. Соли четвертичного аммония, такие как бикукуллин и тетраэтиламмоний (ТЭА), проникают в поры через фильтр селективности, действуя как имитатор калия на стадии дегидратации и проникновения в поры.
Следующие молекулы являются другими токсины и органические соединения, которые также подавляют все три малых подтипа SK каналов в любой (даже минимальной) степени:
Аллостерические модуляторы малых SK каналов работают по чан Из-за очевидной кальциевой чувствительности каналов. Примеры включают:
.
В дендритных шипах каналы SK напрямую связаны с рецепторами NMDA. Помимо активации потоком кальция через потенциалзависимые кальциевые каналы, каналы SK могут активироваться кальцием, протекающим через рецепторы NMDA, что происходит после деполяризации постсинаптической мембраны. Эксперименты с апамином показали, что специфическая блокировка SK-каналов может повысить обучаемость и долгосрочное потенцирование. Кроме того, нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) вызывает подавление SK-каналов, что способствует долговременному усилению. Увеличение активности канала SK имеет противоположный эффект и ухудшает обучение. Повышение активности SK-каналов, происходящее со временем, может быть связано со снижением пластичности и памяти, которое наблюдается с возрастом.
Дисфункция калиевых каналов, включая SK-каналы, как полагают, играет роль в патогенезе болезни Паркинсона (PD), прогрессирующего нейродегенеративного расстройства.
Блокаторы SK-каналов контролируют скорость возбуждения (количество потенциалов действия, производимый нейроном в заданное время) и паттерном возбуждения (способ, которым потенциалы действия распределяются во времени) через их производство m-AHP. Активаторы SK-каналов снижают частоту возбуждения и чувствительность нейронов к возбуждающим стимулам, тогда как блокаторы SK-каналов увеличивают скорость возбуждения и чувствительность к возбуждающим стимулам. Это имеет важное значение для функции дофаминергических нейронов. Например, количество дофамина, выделяемого дофаминергическими нейронами среднего мозга, намного выше, когда частота активации увеличивается, чем когда они стреляют с постоянной скоростью.
SK-каналы широко экспрессируются в дофаминергических нейронах среднего мозга. Для регулирования сродства SK к ионам кальция, модулируя возбудимость черной субстанции дофаминергических нейронов, использовались многочисленные фармакологические методы. Блокада SK-каналов in vivo увеличивает скорость возбуждения клеток черной субстанции, что увеличивает количество дофамина, высвобождаемого из синаптических окончаний. Когда в цитозоле накапливается большое количество дофамина, индуцируется повреждение клеток из-за накопления свободных радикалов и повреждения митохондрий. Кроме того, были использованы методы для модуляции SK-каналов с целью изменения дофаминового фенотипа нейронов. После потери TH + (тирозингидроксилазы -положительных) нейронов компактной черной субстанции (SNc) из-за нейродегенерации, вызванной паркинсонизмом, количество этих нейронов может частично восстановиться за счет «сдвига» клеточного фенотипа с TH- ( тирозингидроксилаза-отрицательная) до TH +. Количество TH + нейронов может быть изменено путем модуляции канала SK; точнее, инфузия агонистов SK в черную субстанцию увеличивает количество TH + нейронов, тогда как инфузия антагониста SK снижает количество TH + нейронов. Причина этой взаимосвязи между SK-каналами и экспрессией TH может быть связана с нейропротекцией от дофамина токсичность.
. Основываясь на двух противоположных ролях SK-каналов в патогенезе БП, два противоречащих друг другу метода были предложены в качестве терапевтических вариантов для улучшения симптомов БП: Ингибирование каналов SK
Облегчение SK каналов