Войти
Исследование по боковому амиотрофическому склерозу было сосредоточено на моделях животных о болезни, ее механизмах, способах диагностики и отслеживания, а также методах лечения.
Многие модели использовались исследователями в лабораториях для изучения путей, механизмов и симптомов заболевания у простых организмов.
В этой стратегии болезнь проявляется внесены в культуры клеток в чашках Петри. В этом случае моторные клетки можно выращивать, а экспрессию генов контролировать. Метод CRISPR / Cas9 может использоваться для нокаута / включения генов, связанных с БАС, и он очень полезен для увеличения экспрессии генов для имитации человеческой модели БАС для более быстрого начала заболевания. Этот тип модели может быть полезен при высокопроизводительном скрининге лекарств-кандидатов от БАС.
Семейный БАС наиболее изучен; однако недавно был внедрен новый метод - использование индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК). В этом исследовании исследователь может выделить фибробласты кожи пациента с семейным или спорадическим БАС и перепрограммировать их в двигательный нейрон для изучения БАС. Основное преимущество iPSC заключается в том, что он позволяет исследователям изучать и понимать sALS, а также демонстрирует значительный вклад в клеточную терапию и скрининг лекарств. В недавнем примере использовался ИПСК пациента с доминантной мутацией SOD1, и они изучили мотонейроны, полученные от пациента, и обнаружили, что функциональные гены и гены, регулирующие стресс ER митохондрий, были снижены у пациентов с SOD1, аналогично эффекту Мутация C9orf72 у пациентов. Кроме того, некоторые исследования показали, что ИПСК лучше, чем другие типы стволовых клеток, благодаря своей способности дифференцироваться в зрелую нейронную клетку, а также во многие другие клетки. Эти клетки, полученные из ИПСК, можно использовать в терапии трансплантационных клеток, при которой они могут вводить дифференцированные клетки пациенту с БАС, чтобы уменьшить симптомы, не причиняя ему вреда.
Многие животные имеют на протяжении многих лет использовался для изучения БАС и поиска потенциального лечения. Моделями животных могут быть С. elegans, в котором всего 959 клеток с простой структурой и известным генным кодом. Кроме того, некоторые исследователи ввели трансгенный штамм C. elegans, который имеет мутацию в гене, связанный, например, с БАС, и скрестили их с трансгенным репортерным штаммом nlp-29 GFP, что привело к появлению флуоресцентных маркеров в клетках, которые экспрессируют эти мутировавшие гены, которые можно использовать для отслеживания развития болезни и ее последствий. Похожая, но более сложная нервная система C. elegans - это Drosophila. Модели БАС плодовых мушек можно использовать для изучения движений и изменений глаз, которые могут быть связаны с человеческими симптомами. Таким образом, лекарства могут быть испытаны на этих трансгенных плодовых мушках для обнаружения новых молекул-мишеней. С другой стороны, модели рыбок данио широко использовались из-за их сходства в развитии и анатомических характеристиках человеческого тела позвоночных. В исследовании была представлена трансгенная рыба-данио SOD1 / GFP для изучения этого конкретного гена, влияющего на развитие и возникновение БАС у рыб, и как это можно использовать для тестирования потенциальных терапевтических молекул. Все предыдущие модели считаются простыми и экономят время и деньги из-за их короткого срока службы, небольшого размера и простой структуры тела.
Наиболее изученной моделью для ALS является модель грызуна, мыши, которая обеспечивает наиболее сложное представление нервной системы, которая считается наиболее близкой к имитации нервной системы человека. В этой модели фенотип и характеристики генотипа можно изучать и контролировать. Многие исследователи использовали модели трансгенных мышей для изучения БАС, и одним из примеров является экспрессия мутации C9orf72, которая может быть введена мышам с использованием гена BAC C9orf72 с множественными повторами GGGGCC. В этом исследовании они выбрали бактериальную искусственную хромосому, имеющую длину гена C9orf72 человека, и ввели несколько повторов для более быстрого развития БАС. Кроме того, они отобрали наиболее стабильный клон с использованием различных условий и пришли к выводу, что повторы 40 и 500 в условиях низкой температуры были наиболее эффективными в сохранении мутаций экспансии. Используя другую модель трансгенных мышей BAC C9orf72, они смогли изучить симптомы БАС, такие как нарушения походки, тревожное поведение, снижение силы хвата и даже уровень смертности. Кроме того, денервация двигательных нейронов и дисфункция нейронов могут быть визуализированы с помощью флуоресцентных маркеров для изучения прогрессирования нейродегенеративного расстройства при БАС. В другом исследовании также использовались трансгенные мыши с мутацией SOD1, у которых были выявлены аналогичные признаки БАС, которые включали дисфункцию аксонов и митохондрий, денервацию мотонейронов и уменьшение общего количества нейронов в конечностях мыши. Модель трансгенной мыши TDP-43 также использовалась для исследований БАС, и она показывает результаты, аналогичные результатам экспрессии SOD1, которая включает фенотип денервации аксонов. Для этой модели, которая зависит от промоторов, они создали множество других моделей трансгенных мышей, которые используют разные промоторы для сравнения их фенотипа и прогрессирования БАС TDP-43. С другой стороны, модели на крысах не очень широко используются, но их большой размер может быть полезен при интратекальной инъекции, или при фармакологических испытаниях требуется установка мини-помпы. Фактически, исследования показали, что использование моделей трансгенных крыс SOD1 показало аналогичное развитие генетических и фенотипических признаков болезни ALS.
Из С 1960-х до 2014 года около 50 препаратов от БАС были протестированы в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ); из них рилузол был единственным, который показал небольшое улучшение выживаемости. Лекарства, эффективность которых не доказана в клинических испытаниях на людях, включают противовирусные препараты (фактор переноса, тилорон, индинавир и амантадин ); антиэксайтотоксические препараты (аминокислоты с разветвленной цепью, треонин, ламотриджин, габапентин, нимодипин, декстрометорфан, топирамат, мемантин, талампанель и цефтриаксон ), факторы роста (ингибиторы ацетилхолинэстеразы, октакозанол, ганглиозиды, тиреотропин-рилизинг гормон, гормон роста и эритропоэтин ); нейротрофические факторы (цилиарный нейротрофический фактор, инсулиноподобный фактор роста 1, нейротрофический фактор головного мозга, нейротрофический фактор линии глиальных клеток, ксалипроден и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор ), противовоспалительные препараты (плазмообмен, циклоспорин, циклофосфамид, общее лимфоидное облучение, глатирамера ацетат, целекоксиб, миноциклин и NP001); антиоксиданты (ацетилцистеин, глутатион, селегилин, витамин E и кофермент Q ); антиапоптотические препараты (пентоксифиллин, омигапил и миноциклин); и препараты для улучшения функции митохондрий (креатин, ацетил-L-карнитин, декспрамипексол и олезоксим ). Другие препараты с различными механизмами были протестированы в клинических испытаниях и не показали их эффективности, в том числе фенилбутират, вальпроевая кислота, карбонат лития, пиоглитазон., (арундовая кислота) и аримокломол.
Повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция изучалась при боковом амиотрофическом склерозе в небольших и плохо спланированных клинических испытаниях; по состоянию на 2013 г. не было достаточных доказательств того, является ли rTMS безопасным или эффективным при БАС.
В одном обзоре исследований терапии стволовыми клетками в 2016 г. были обнаружены предварительные доказательства того, что внутриспинальная имплантация стволовых клеток была относительно безопасной и, возможно, эффективный. Кокрановский обзор методов клеточной терапии, проведенный в 2019 году, показал, что недостаточно доказательств, чтобы строить предположения об эффективности. Терапия стволовыми клетками может предоставить дополнительные белки и ферменты, которые, как было показано, помогают продлить выживаемость и контролировать симптомы, связанные с БАС. Эти белки включают нейротрофические факторы и инсулиноподобный фактор роста 1. Оба эти белка все еще проходят клинические испытания и требуют дальнейшего изучения для оценки их эффективности и связанных с ними побочных эффектов.
Маситиниб был одобрен как орфанные препараты в Европе и США, исследования продолжаются по состоянию на 2016 год. Протестированные лекарства, но без доказательств их эффективности, включают ламотриджин, декстрометорфан, габапентин, BCAA, витамин E, ацетилцистеин, селегилин, амантадин, циклофосфамид, различные нейротрофические факторы, которые показали себя многообещающими в моделях БАС как in vitro, так и in vivo, но еще не были эффективны на моделях БАС и креатина у людей. Бета-адренергические агонисты были предложены в качестве лекарственных средств лечения их воздействия на рост мышц и нейрозащиту, но исследований на людях недостаточно, чтобы определить их эффективность.
Методы доставки лекарств также исследуются более совершенные лекарственные средства, в том числе изменение и разработка лекарств с определенными характеристиками, такими как размер и заряд, чтобы обеспечить их прохождение через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, разрабатываются специфические антисмысловые олигонуклеотиды, которые могут замедлять прогрессирование БАС и снижать токсичность. Антисмысловые олигонуклеотиды нацелены на специфические последовательности, связанные с геном C9ORF72, который был идентифицирован как причина БАС. Еще один изучаемый метод доставки - это аденоассоциированные вирусы, которые обладают способностью доставлять лекарства и другие белки и генетические компоненты в центральную нервную систему и помогают защищать нейроны от повреждений, вызываемых БАС.
