Войти
Блокаторы альфа-1 (также называемые блокаторами альфа-адренорецепторов ) представляют собой разновидность препаратов, блокирующих действие альфа-1-адренорецепторов. В основном они используются для лечения доброкачественной гиперплазии простаты (ДГПЖ), гипертензии и посттравматического стрессового расстройства. адренорецепторов альфа-1 присутствуют в гладких мышцах сосудов, центральной нервной системе и других тканях. Когда альфа-блокаторы связываются с этими рецепторами в гладких мышцах сосудов, они вызывают вазодилатацию.
За последние 40 лет было разработано множество лекарств от неселективных антагонистов альфа-1 до селективных антагонисты альфа-1 и обратные агонисты альфа-1 . Первым препаратом, который был использован, был неселективный альфа-блокатор, названный феноксибензамин, и применялся для лечения ДГПЖ. В настоящее время доступно несколько относительно селективных антагонистов альфа-1. По состоянию на 2018 год празозин является единственным блокатором альфа-1, который, как известно, действует как обратный агонист для всех подтипов альфа-1 адренергических рецепторов; тогда как тамсулозин является селективным антагонистом для всех подтипов альфа-1. Также были разработаны лекарственные средства, которые действуют как селективные антагонисты конкретных подтипов альфа-1-адренергических рецепторов.
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) - это увеличенная предстательная железа. Блокаторы альфа-1 - наиболее часто используемые лекарства для лечения аденомы простаты. Блокаторы альфа-1 - это препараты первой линии для лечения симптомов ДГПЖ у мужчин. Доксазозин, теразозин, альфузозин и тамсулозин хорошо зарекомендовали себя в лечении для уменьшения симптомов нижних мочевых путей (СНМП), вызванных доброкачественной гиперплазией простаты. Считается, что все они одинаково эффективны для этой цели. Блокаторы альфа-1 первого поколения, такие как празозин, не рекомендуются для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей из-за их эффекта снижения артериального давления. Для этого используются препараты более позднего поколения этого класса. В некоторых случаях альфа-1-блокаторы использовались в комбинированной терапии с блокаторами 5-альфа-редуктазы. Дутастерид и тамсулозин представлены на рынке в качестве комбинированной терапии, и результаты показали, что они значительно улучшают симптомы по сравнению с монотерапией.
Блокаторы альфа-1 используются в качестве лечения второй линии при повышенном артериальном давлении. Считается, что они не подходят для лечения первой линии, потому что существуют другие более селективные агенты, хотя они могут быть полезны для лечения мужчин с гипертонией и ДГПЖ. Доксазозин улучшает симптомы ДГПЖ у пожилых людей и в то же время снижает артериальное давление. ДГПЖ и гипертония очень распространены у мужчин старше 60 лет.
Посттравматическое стрессовое расстройство - это инвалидизирующее состояние, которое может быть вызвано после какой-то опасной для жизни травмы. Это обычное явление у солдат-ветеранов, переживших какую-либо травму. Празозин обычно используется в качестве антигипертензивного средства, но поскольку адренергическая активность альфа-1 связана со страхом и испугом, его можно использовать в качестве лечения посттравматического стресса. Празозин был признан эффективным и безопасным центрально-активным антагонистом адренергических рецепторов альфа-1. Его можно использовать для лечения кошмаров травм, нарушения сна и хронического посттравматического стрессового расстройства.
Поскольку блокаторы альфа-1-а влияют на симптомы ДГПЖ более конкретно, чем блокаторы альфа-1, побочные эффекты, по-видимому, больше связаны с репродуктивной системой, при этом минимизируется влияние на систему кровяного давления. Однако гипотония и ее осложнения (такие как слабость и головокружение) представляют собой постоянный риск, даже если используется селективный блокатор альфа-1а. Поэтому в начале лечения блокатором альфа-1 важно контролировать артериальное давление, чтобы свести к минимуму риск побочных эффектов, связанных с низким артериальным давлением.
| Избирательность | Побочные эффекты | Главный печеночный путь | |
|---|---|---|---|
| Празозин | Альфа-1 | Головокружение, головная боль, сонливость, астения, слабость, сердцебиение, тошнота, рвота, диарея, запор, отек, гипотония, одышка, головокружение, нервозность, сыпь, нечеткость зрения | CYP1A1 |
| Теразозин | Альфа-1 | Нервозность, головокружение, сердцебиение, тахикардия, боль в груди, гипотония, одышка, тошнота, запор, диарея, рвота, зуд, сыпь, боль в спине, импотенция, головокружение, астения, отек, головная боль, боль (сильная) | CYP3A 1 |
| Доксазозин | Альфа-1 | Гипотония (головокружение и слабость), приапизм (длительная эрекция), синдром гибкой радужки во время операции по удалению катаракты, головокружение, сердцебиение / тахикардия, бронхит, кашель, одышка, зуд, боль в спине, цистит, астения, периферические отеки, ретроградная эякуляция | CYP3A4 |
| Силодозин | Альфа-1-а | Проблема с эякуляция / оргазм, гипотония, головокружение, заложенность носа, диарея | CYP3A4 |
| Альфузозин | Альфа-1-a | Головокружение (из-за гипотензии), инфекции верхних дыхательных путей, головная боль, усталость, импотенция, боль во всем теле, бронхит, боль в желудочно-кишечном тракте, отек, сыпь, затрудненное глотание или дыхание, боль в груди, обморок, хрипы | CYP3A4 |
| Тамсулозин | Альфа-1 -a | Гипотония, проблемы с эякуляцией / оргазмом, дезориентация, головная боль, синдром гибкой радужки во время операции по удалению катаракты | CYP3A4 CYP2D6 |
За счет снижения альфа-1-адренергической активности в кровеносных сосудах эти препараты могут вызывать гипотензию (низкое кровяное давление) и нарушать реакцию барорефлекс. При этом они могут вызвать головокружение, головокружение или обморок при вставании из положения лежа или сидя (известное как ортостатическая гипотензия или постуральная гипотензия). По этой причине обычно рекомендуется принимать альфа-адреноблокаторы перед сном. Риск феномена первой дозы может быть уменьшен или устранен путем постепенного титрования дозы, поскольку побочные эффекты празозина зависят от дозы. Это также относится к тамсулозину, и можно предположить, что другие блокаторы альфа-1 действуют аналогичным образом, поскольку тамсулозин является блокатором альфа-1-альфа, а празозин - блокатором альфа-1. Риск синдрома гибкой радужки во время операции по удалению катаракты повышается, когда пациент принимает альфа-1 блокатор. Это особенно характерно для тамсулозина и других блокаторов альфа-1-а, поскольку рецепторы альфа-1-а также присутствуют в мышце, расширяющей радужку, что обеспечивает беспрепятственное действие парасимпатически иннервируемой мышцы-сужения радужки и потеря тона радужной оболочки. Однако это можно вылечить, если глазной хирург имеет опыт и знает об использовании блокатора альфа-1.
Противопоказания: Аллергия или гиперчувствительность к блокаторам альфа-1 или любому активному ингредиенту, включая ангиодем, вызванный препаратом. Пациенты с ортостатической гипотензией или тяжелой печеночной недостаточностью в анамнезе.
Взаимодействия: Не было зарегистрировано взаимодействий при приеме атенолола (бета-блокатор ), эналаприла (ингибитор АПФ ) и теофиллин. Фуросемид снижает уровень тамсулозина в плазме и повышает его уровень при применении циметидина. Когда уровни находятся в нормальном диапазоне, коррекции дозы не требуется. Препараты, ингибирующие CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол и ритонавир), могут увеличивать воздействие тамсулозина, альфузозина, доксазозина и силодозина. Грейпфрут также является мощным ингибитором фермента CYP3A4, поэтому одновременное применение не рекомендуется, так как он может повысить уровень в плазме крови блокаторов альфа-1, которые метаболизируются ферментом CYP3A4. Некоторые лекарства; такие как флуоксетин, пароксетин и ритонавир, являются сильными ингибиторами фермента CYP2D6, и поэтому их не рекомендуется использовать одновременно с тамсулозином, так как он может повышать уровень тамсулозина в плазме и повышать риск побочных эффектов..
Варфарин и диклофенак могут увеличивать скорость выведения тамсулозина, но не оказали влияния на гидрохлорид альфузозина. Одновременное введение ингибитора альфа-1 может вызвать гипотензию.
Поскольку блокаторы альфа-1 могут вызывать ортостатическую гипотензию, необходимо оценить совместное применение с гипотензивными средствами и вазодилататорами Что касается соотношения "риск-польза", поскольку риск низкого кровяного давления значительно увеличивается.
Снижая α 1 -адренергическую активность кровеносных сосудов, эти препараты могут вызывать гипотензию (низкое кровяное давление) и нарушать барорефлекс ответ. При этом они могут вызвать головокружение, головокружение или обморок при вставании из положения лежа или сидя (известное как ортостатическая гипотензия или постуральная гипотензия). По этой причине обычно рекомендуется принимать альфа-адреноблокаторы перед сном. Кроме того, риск явления первой дозы можно снизить, если начать с низкой дозы и титровать в сторону увеличения по мере необходимости.
Поскольку эти препараты могут вызывать ортостатическую гипотензию, а также низкое артериальное давление в целом, эти агенты могут взаимодействовать с другими лекарствами, повышающими риск низкого артериального давления, такие как другие гипотензивные средства и вазодилататоры.
Как обсуждалось выше, тамсулозин может иметь меньший риск низкого артериального давления и ортостатической гипотензии из-за его избирательности в отношении α 1a -адренергических рецепторов. С другой стороны, препарат (а) повышает риск синдрома гибкой радужки и (б) может проявлять нежелательные лекарственные реакции (НЛР), характерные для препаратов, связанных с сульфами.
| Ингибитор альфа-1 | Структура | Использование | Торговая марка | Избирательность |
|---|---|---|---|---|
| Празосин | Гипертония, посттравматическое стрессовое расстройство и кошмары | Минипресс, Вазофлекс, Лентопрес и Гиповаза. | Альфа-1 | |
| Теразозин | Гипертония и ДГПЖ | Хитрин, Зайсел и Теразозин | Альфа-1 | |
| Доксазозин | Гипертония и ДГП | Кардура и Кардуран | Альфа-1 | |
| Силодозин | ДГП | Рапафло, Силодикс, Рапилиф, Уриф, Трупас, Урорек | Альфа- 1a | |
| Альфузозин | ДГПЖ | Уроксатрал, Ксат, Ксатрал, Простетрол и Альфурал. | Альфа-1а | |
| Тамсулозин | ДГП | Ална, Фломакс, Омник | Альфа-1а |
Силодозин демонстрирует высокое сродство и селективность к альфа-1а адренергические рецепторы, обнаруженные в предстательной железе, что обеспечивает ее быструю и эффективную работу для облегчения симптомов аденомы простаты. Считается, что низкое сродство силодозина к рецепторам альфа-1b в кровеносных сосудах отражается в его низкой частоте ортостатических и сосудорасширяющих эффектов.
Абсорбция: Биодоступность тамсулозина и теразозина примерно равна 90% при пероральном введении в состоянии натощак. Пища может влиять на абсорбцию тамсулозина, если он был проглочен незадолго до этого, Tmax для состояния натощак составляет 2,9–5,6 часов по сравнению с 5,2–7 часами в состоянии питания. Пища не влияет на абсорбцию теразозина, но может задерживать концентрацию в плазме на 1 час, пиковый уровень в плазме составляет около 1-2 часов. Биодоступность альфузозина в сытом состоянии составляет около 49%. Tmax - 8 часов в состоянии питания. Тамсулозин Cmax наиболее быстро находился в диапазоне 13,9–18,6 нг / мл и в состоянии сытости 7,2–15,6 нг / мл, Cmax для альфузиона составлял 13,6 мг / мл.
Распределение: Тамсулозин на 99% связан с плазмой, а объем распределения составляет 0,2 л / кг. Альфузозин на 90% связывается с плазмой, а объем распределения составляет 2,5 л / кг. Теразозин на 90–94% связан с плазмой.
Выведение: Период полувыведения альфузозина составляет около 8 часов, альфузозин метаболизируется в основном через печень. 75–91% выводится с калом и 35% в неизмененном виде. Объем распределения и экскреция увеличивается с почечной недостаточностью из-за меньшего связывания белков, но скорость полувыведения не изменяется. поэтому при почечной недостаточности от слабой до умеренной коррекции дозы не требуется. Задержка периода полувыведения, пиковая концентрация в плазме удваивается, а биодоступность изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью. Альфузозин не следует применять пациентам с почечной недостаточностью. Тамсулозин выводится с мочой, и 9% этого количества остается неизменным в его активной форме, период полувыведения тамсулозина составляет 9–13 часов для здоровых добровольцев. Период полувыведения для целевых пациентов составляет около 14–15 часов. Для пациентов с почечной недостаточностью и умеренной печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. При пероральном применении 10–20% теразозина выводится в неизмененном виде с мочой и калом. 40% выводится с мочой и 60% с калом. Период полувыведения теразозина составляет 8–13 часов. У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Теразозин метаболизируется в печени и выводится желчевыводящими путями, поэтому пациенты с умеренной печеночной недостаточностью должны получать титрованные дозы теразозина с осторожностью. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью не должны принимать теразозин из-за отсутствия клинических данных.
Блокаторы альфа-1 препятствуют проникновению норэпинефрина (NE) в гладкие мышцы и предотвращают сокращение. Блокаторы альфа-1 ингибируют активацию постсинаптических рецепторов альфа-1 норэпинефрином, тем самым препятствуя сокращению кровеносных сосудов. Блокаторы альфа-1 не влияют на выброс ренина или сердечный выброс.
Блокаторы альфа-1 блокируют альфа-рецепторы и расслабляют гладкие мышцы мочевого пузыря. Это помогает моче течь ровно и может уменьшить боль, вызванную давлением мочевого пузыря на простату. Селективные альфа-1-блокаторы лучше переносятся организмом, чем неселективные альфа-блокаторы, и поэтому лучше действуют при ДГПЖ. Теразозин, тамсулозин и доксазозин являются основными препаратами для лечения ДГПЖ, поскольку они имеют длительный период полувыведения и состав с модифицированным высвобождением. Тамсулозин в основном используется потому, что он не влияет на кровяное давление, а побочные эффекты вазодилатации минимальны.
Блокатор альфа-1 снижает артериальное давление, блокируя рецепторы альфа-1, поэтому норэпинефрин не может связывать рецептор, вызывая расширение кровеносных сосудов. Без сопротивления кровеносных сосудов кровь течет более свободно. Блокаторы альфа-1 хорошо влияют на липопротеины в плазме, на инсулинорезистентность и вызывают снижение уровня глюкозы в крови.
Изменяя фурановое кольцо в Празозин превращается в тетрагидрофурановое кольцо (как в альфузозине), период полувыведения значительно увеличивается, что позволяет принимать его один раз в день. Силодозин является наиболее селективным по отношению к рецепторам альфа-1а. Сродство и селективность к рецепторам альфа-1, по-видимому, определяется структурой между хиназолином и фурановым кольцом. Пиперазин присутствует в празозине, теразозине и доксазозине, что, по-видимому, способствует неселективному ингибированию альфа-1 рецепторов.
Сравнение празозина, теразозина и альфузозина. Превращение фуранового кольца в тетрагидрофурановое кольцо ( окрашены в фиолетовый цвет) способствовали увеличению периода полувыведения теразозина. Превращение пиперазина в аминопропил (окрашено в красный цвет) увеличивает селективность в отношении рецепторов альфа-1a. Варианты 2,4-диамино-6,7-диметоксихиназолина доксазозина для работы in vitro и in vivo. Ключевым фактором в этих структурах были производные 2,4-диамино-6,7-диметоксихиназолинового ядра, которое было заменено на норэпинефрин. И N-1, который протонировал хиназолин, также был ключевым фактором.
Вариация структуры 2,4-диамино-6,7-диметоксихиназолина., Где X = CH, N Тамсулозин является наиболее сильным блокатором альфа-1 и имеет наибольшая селективность в отношении рецепторов альфа 1а. Он не обладает бета-блокирующей активностью.
Первым эффективным средством лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) был неселективный альфа-блокатор феноксибензамин, который был необратим. Дибензилин был первой торговой маркой. Сегодня феноксибензамин не является препаратом первого выбора из-за множества побочных эффектов, таких как снижение артериального давления.
Первым селективным блокатором альфа-1, одобренным для лечения гипертонии, был празозин. Празозин был синтезирован в 1974 году, когда Константин и Гесс пытались открыть сосудорасширяющее средство, оказывающее минимальное влияние на сердечную деятельность. Празозин был гораздо лучше переносимым препаратом, чем феноксибензамин, но проблема все еще оставалась в том, что он понижал артериальное давление больше, чем требуется для лечения ДГПЖ.
Теразозин был первым альфа-1-блокатором длительного действия, одобренным FDA для лечения ДГПЖ.. Доксазозин и тамсулозин были одобрены позже. Сегодня препаратом первой линии для лечения ДГП является тамсулозин. Он не лучше переносится и не обладает большей эффективностью, чем предыдущие препараты, однако, по сравнению с ним, требует минимального титрования дозы. Альфузозин SR (с замедленным высвобождением) был четвертым селективным блокатором альфа-1, одобренным FDA и не требующим титрования дозы.
 | Wikimedia Commons has media related to Alpha-1 blockers. |
