Нерасхождение - это отказ гомологичных хромосом или сестринские хроматиды для правильного разделения во время деления клетки. Существует три формы нерасхождения: неспособность пары гомологичных хромосом разделиться в мейозе I, неспособность сестринских хроматид разделиться во время мейоза II и неспособность сестринских хроматид разделиться во время митоза. Нерасхождение приводит к дочерним клеткам с аномальным числом хромосом (анеуплоидия ).
Кэлвину Бриджесу и Томасу Ханту Моргану приписывают открытие нерасхождения половых хромосом Drosophila melanogaster весной 1910 года, когда он работал в зоологической лаборатории Колумбийского университета.
В общем, нерасхождение может происходить при любой форме клеточного деления, которое требует упорядоченного распределение хромосомного материала. У высших животных есть три различные формы таких клеточных делений: Мейоз I и мейоз II - специализированные формы клеточного деления, происходящие во время образования гамет (яйца и сперматозоиды) для полового размножения митоз - это форма деления клеток, используемая всеми другими клетками организма.
Овулированные яйца блокируются в метафазе II до тех пор, пока оплодотворение не запускает второе деление мейоза. Подобно событиям сегрегации митоза, пары сестринских хроматид, возникающие в результате разделения бивалентов в мейозе I, далее разделяются в анафазе мейоза II. В ооцитах одна сестринская хроматида отделена от второго полярного тельца, а другая остается внутри яйца. Во время сперматогенеза каждое мейотическое деление является симметричным, так что каждый первичный сперматоцит дает 2 вторичных сперматоцита после мейоза I и в конечном итоге 4 сперматид после мейоза II.. Нерасхождение мейоза II также может приводить к синдромам анеуплоидии, но только в гораздо меньшей степени, чем сегрегация в мейозе I.
Нерасхождение сестринских хроматид во время митоза : . Слева: Метафаза митоза. Хромосомы выстраиваются в линию в средней плоскости, формируется митотическое веретено и кинетохоры сестринских хроматид прикрепляются к микротрубочкам.. Справа: анафаза митоза, когда сестринские хроматиды разделяются, и микротрубочки тянут их в противоположных направлениях.. Хромосома, показанная красным, не разделяется должным образом, ее сестринские хроматиды слипаются и притягиваются к одной стороне, что приводит к митотическому нерасхождению этой хромосомы.Разделение соматического Митозу клеток предшествует репликация генетического материала в S-фазе. В результате каждая хромосома состоит из двух сестринских хроматид, удерживаемых вместе на центромере. В анафазе митоза сестринские хроматиды отделяются и мигрируют к противоположным полюсам клетки до того, как клетка делится. Нерасхождение во время митоза приводит к тому, что одна дочь получает обе сестринские хроматиды пораженной хромосомы, а другая не получает. Это известно как хроматиновый мостик или анафазный мостик. Митотическое нерасхождение приводит к соматическому мозаицизму, поскольку только дочерние клетки, происходящие из клетки, в которой произошло событие нерасхождения, будут иметь аномальное количество хромосом. Нерасхождение во время митоза может способствовать развитию некоторых форм рака, например ретинобластома (см. Ниже). Нерасхождение хромосом в митозе может быть связано с инактивацией топоизомеразы II, конденсина или сепаразы. Мейотическое нерасхождение хорошо изучено у Saccharomyces cerevisiae. Эти дрожжи претерпевают митоз подобно другим эукариотам. Хромосомные мостики возникают, когда сестринские хроматиды удерживаются вместе после репликации за счет топологического переплетения ДНК-ДНК и комплекса когезия. Во время анафазы когезин расщепляется сепаразой. Топоизомераза II и конденсин отвечают за удаление связей.
контрольной точки сборки шпинделя (SAC) является молекулярный механизм защиты, который управляет собственно хромосомной сегрегацией в эукариотических клетках. SAC подавляет прогрессию в анафазу до тех пор, пока все гомологичные хромосомы (биваленты или тетрады) не будут правильно выровнены с веретенообразным устройством. Только тогда SAC прекращает свое ингибирование комплекса , способствующего анафазе (APC), который, в свою очередь, необратимо запускает продвижение через анафазу.
Обследования случаев синдромов анеуплоидии у человека показали, что большинство из них имеют материнское происхождение. Возникает вопрос: почему женский мейоз более подвержен ошибкам? Наиболее очевидное различие между женским оогенезом и мужским сперматогенезом заключается в длительной остановке ооцитов на поздних стадиях профазы I от многих лет до нескольких десятилетий. С другой стороны, мужские гаметы быстро проходят все стадии I и II мейоза. Еще одно важное различие между мужским и женским мейозом касается частоты рекомбинации между гомологичными хромосомами: у мужчин почти все пары хромосом объединены по крайней мере одним кроссовером, в то время как более 10% человеческих ооцитов содержат по крайней мере один бивалент без кроссовера. Неудачи рекомбинации или неправильно расположенные кроссоверы были хорошо задокументированы как факторы, способствующие возникновению нерасхождения у людей.
Из-за длительного ареста человеческих ооцитов, ослабление когезионных связей, удерживающих вместе хромосомы, и сниженная активность SAC могут вносить вклад в материнские возрастные ошибки в контроле сегрегации. Комплекс cohesin отвечает за удержание вместе сестринских хроматид и обеспечивает сайты связывания для прикрепления веретена. Когезин загружается на вновь реплицированные хромосомы в оогонии во время внутриутробного развития. Зрелые ооциты обладают только ограниченной способностью перезагружать когезин после завершения S фазы. Поэтому длительная остановка человеческих ооцитов до завершения мейоза I может со временем привести к значительной потере когезина. Предполагается, что потеря когезина способствует неправильному прикреплению микротрубочек - кинетохор и ошибкам сегрегации хромосом во время мейотических делений.
Результат этого ошибка - это клетка с дисбалансом хромосом. Такая клетка называется анеуплоидом. Потеря одной хромосомы (2n-1), при которой дочерняя клетка (клетки) с дефектом будет иметь одну хромосому, отсутствующую в одной из своих пар, называется моносомией. Получение одной хромосомы, в которой дочерняя клетка (клетки) с дефектом будет иметь одну хромосому в дополнение к ее парам, называется трисомией. В случае оплодотворения анеуплоидной гаметы может возникнуть ряд синдромов.
Единственная известная выживаемая моносомия у людей - это синдром Тернера, когда пораженный человек является моносомным по Х-хромосоме (см. Ниже). Другие моносомы обычно смертельны на раннем этапе развития плода, и выживание возможно только в том случае, если не все клетки тела поражены в случае мозаицизма (см. Ниже) или если нормальное количество хромосом восстановлено. посредством дублирования единственной моносомной хромосомы («спасение хромосомы»).
Полная потеря всей Х-хромосомы составляет примерно половину случаев синдрома Тернера. Важность обеих Х-хромосом во время эмбрионального развития подчеркивается наблюдением, что подавляющее большинство (>99%) плодов только с одной Х-хромосомой (кариотип 45, X0) выкидываются спонтанно.
Термин аутосомная трисомия означает, что хромосома, отличная от половых хромосом X и Y, присутствует в 3 копиях вместо нормального количества 2 в диплоидных клетках.
Синдром Дауна, трисомия 21 хромосомы, является наиболее частой аномалией числа хромосом у людей. Большинство случаев возникает в результате нерасхождения во время материнского мейоза I. Трисомия встречается по крайней мере у 0,3% новорожденных и почти в 25% самопроизвольных абортов. Это основная причина прерывания беременности и наиболее частая известная причина умственной отсталости. Хорошо задокументировано, что преклонный возраст матери связан с повышенным риском мейотического нерасхождения, ведущего к синдрому Дауна. Это может быть связано с длительной остановкой мейоза человеческих ооцитов, потенциально продолжающейся более четырех десятилетий.
Трисомии человека совместимы с живыми рождения, кроме синдрома Дауна (трисомия 21), это синдром Эдвардса (трисомия 18) и синдром Патау (трисомия 13). Полная трисомия других хромосом обычно нежизнеспособна и является относительно частой причиной выкидыша. Только в редких случаях мозаицизма наличие нормальной клеточной линии в дополнение к трисомной клеточной линии может поддерживать развитие жизнеспособной трисомии других хромосом.
Термин анеуплоидия половой хромосомы суммирует состояния с аномальным количеством половых хромосом, то есть отличных от XX (женские) или XY (мужские). Формально моносомию Х-хромосомы (синдром Тернера, см. Выше) также можно классифицировать как форму анеуплоидии половых хромосом.
Синдром Клайнфельтера - наиболее распространенная анеуплоидия половых хромосом у людей. Он представляет собой наиболее частую причину гипогонадизма и бесплодия у мужчин. Большинство случаев вызвано ошибками нерасхождения в отцовском мейозе I. Около восьмидесяти процентов людей с этим синдромом имеют одну дополнительную Х-хромосому, что приводит к кариотипу XXY. Остальные случаи имеют либо несколько дополнительных половых хромосом (48, XXXY; 48, XXYY; 49, XXXXY), мозаицизм (46, XY / 47, XXY), либо структурные хромосомные аномалии.
Заболеваемость синдромом XYY составляет примерно 1 на 800–1000 новорожденных мальчиков. Многие случаи остаются невыявленными из-за их нормального внешнего вида и фертильности, а также отсутствия серьезных симптомов. Дополнительная Y-хромосома обычно является результатом нерасхождения во время отцовского мейоза II.
Трисомия X - это форма анеуплоидии половой хромосомы, при которой у женщин три вместо двух Х-хромосомы. На большинство пациентов нейропсихологические и физические симптомы незначительно влияют. Исследования, изучающие происхождение дополнительной Х-хромосомы, показали, что около 58-63% случаев были вызваны нерасхождением в материнском мейозе I, 16-18% - нерасхождением в материнском мейозе II, а остальные случаи - постзиготическими, т.е. нерасхождение.
Однородительская дисомия обозначает ситуацию, когда обе хромосомы пары хромосом унаследованы от одного и того же родителя и поэтому идентичны. Это явление, скорее всего, является результатом беременности, которая началась как трисомия из-за нерасхождения. Поскольку большинство трисомий смертельны, плод выживает только потому, что он теряет одну из трех хромосом и становится дисомным. Однородительская дисомия хромосомы 15, например, наблюдается в некоторых случаях синдрома Прадера-Вилли и синдрома Ангельмана.
Синдромы мозаицизма могут быть вызваны митотическим нерасхождением в раннем внутриутробном развитии. Как следствие, организм развивается как смесь клеточных линий с различной плоидностью (числом хромосом). Мозаицизм может присутствовать в одних тканях, но не в других. Пораженные люди могут иметь неоднородный или ассиметричный вид. Примеры синдромов мозаицизма включают синдром Паллистера-Киллиана и гипомеланоз Ито.
Развитие рака часто включает множественные изменения клеточного генома (гипотеза Кнудсона ). Человеческая ретинобластома является хорошо изученным примером рака, митотическое нерасхождение может способствовать злокачественной трансформации: мутации гена RB1, который расположен на хромосоме 13 и кодирует опухолевый супрессор белок ретинобластомы, во многих случаях ретинобластомы можно обнаружить с помощью цитогенетического анализа. Мутации локуса RB1 в одной копии хромосомы 13 иногда сопровождаются потерей другой хромосомы 13 дикого типа из-за митотического нерасхождения. Из-за этой комбинации поражений пораженные клетки полностью теряют экспрессию функционирующего белка-супрессора опухоли.
Преимплантационная генетическая диагностика (PGD или PIGD) метод, используемый для идентификации генетически нормальных эмбрионов и полезен для пар, у которых в семейном анамнезе есть генетические нарушения. Это вариант для людей, которые хотят зачать ребенка с помощью ЭКО. ПГД считается сложным из-за того, что она требует много времени и имеет показатели успеха, сравнимые только с рутинным ЭКО.
Кариотипирование включает выполнение амниоцентеза для изучения клетки будущего плода в метафазе 1. Световая микроскопия может использоваться для визуального определения наличия анеуплоидии.
Диагностика полярного тела (PBD) может использоваться для обнаружения хромосомных анеуплоидий материнского происхождения, а также транслокаций в ооцитах. Преимущество PBD перед PGD заключается в том, что его можно выполнить за короткое время. Это достигается посредством сверления зоны или лазерного сверления.
Биопсия бластомера - это метод, при котором бластомеры удаляются из блестящей зоны. Обычно используется для выявления анеуплоидии. После завершения процедуры проводится генетический анализ. Для оценки риска, связанного с процедурой, необходимы дополнительные исследования.
Воздействие на сперматозоиды вредного образа жизни, окружающей среды и / или профессиональной деятельности может увеличить риск анеуплоидии. Сигаретный дым - это известный аневген (агент, вызывающий анеуплоидию ). Это связано с увеличением анеуплоидии в 1,5–3,0 раза. Другие исследования показывают, что такие факторы, как потребление алкоголя, воздействие на рабочем месте бензола и воздействие инсектицидов фенвалерат и карбарил, также усиливают анеуплоидию.