Войти
Белок бета-1 щелевого соединения (GJB1), также известный как коннексин 32 (Cx32), представляет собой трансмембранный белок, который у человека кодируется геном GJB1 . Белок бета-1 щелевого соединения является членом семейства белков щелевого соединения коннексина, который регулирует и контролирует передачу сигналов связи через клеточные мембраны, в первую очередь в печень и периферическая нервная система.
Мутации гена GJB1, влияющие на передачу сигналов и передачу через щелевые соединения, приводящие к наследственной периферической невропатии, называемой Х-сцепленной болезнью Шарко-Мари-Тута. Осложнения включают демиелинизацию олигодендроцитов и шванновских клеток, что приводит к замедлению скорости передачи нервной связи в периферической нервной системе из-за нарушений нормальной функции клетки. Это состояние приводит к ряду симптомов, чаще всего к мышечной слабости и сенсорным проблемам на внешних конечностях конечностей. В результате может произойти мышечная атрофия и повреждение мягких тканей из-за задержки нервной передачи. У мужчин из-за гемизиготности Х-хромосомы симптомы и проблемы, связанные с Х-сцепленной болезнью Шарко-Мари-Тута, более распространены.
Коннексины - это трансмембранные белки, которые собираются, образуя каналы щелевых соединений, которые способствуют переносу ионов и небольших молекулы между клетками. Для общего обсуждения белков коннексина см. GJB2.
В меланоцитарных клетках экспрессия гена GJB1 может регулироваться MITF.
Обнаружен ген, кодирующий человеческий белок GJB1 на Х-хромосоме, на длинном плече в положении q13.1, в интервале 8, от пары оснований 71 215 212 до пары оснований 71 225 215.
Примерно четыреста Тип X Charcot-Marie-Tooth, вызывающий мутации, был идентифицирован в гене GJB1, и это единственный известный ген, который связан с этим заболеванием. Большинство этих мутаций изменяют только одну аминокислоту в белковой цепи, что приводит к образованию другого белка. Мутации в гене GJB1 состоят из новых, миссенс, двойной миссенс, аминокислотных делеций, бессмысленных, сдвига рамки считывания и делеций / вставок внутри рамки считывания. Эти мутации чаще всего приводят к тому, что белки работают неправильно, менее эффективно, быстрее разлагаются, отсутствуют в достаточном количестве или могут не функционировать вообще.
Ген GJB1 имеет длину приблизительно 10 килобайт, с одним кодирующим экзоном и тремя некодирующими экзонами. GJB1 представляет собой щелевое соединение, белок бета 1, также идентифицированный как коннексин 32, с 238 аминокислотами. Этот белок содержит четыре трансмембранных домена, которые при сборке образуют щелевые соединения. Каждый из этих щелевых соединений состоит из двух полуканалов (соединений), которые, в свою очередь, состоят из шести молекул коннексина (трансмембранные белки щелевых соединений)., Это обеспечивает связь между клеткой Шванна ядер и аксонов через путь радиальной диффузии.
GJB1 функционирует как путь радиальной диффузии, обеспечивая связь и диффузию питательных веществ, ионов и небольшие молекулы между клетками. Белок GJB1 обнаружен в ряде органов, включая печень, почки, поджелудочную железу и нервную систему. В нормальных условиях этот белок находится в клеточной мембране шванновских клеток и олигодендроцитах, специализированных клетках нервной системы. Эти клетки обычно инкапсулируют нервы, которые участвует в сборке и сохранении миелина, чтобы обеспечить надежную и быструю передачу нервных сигналов. Обычно белок GJB1 образует каналы через миелин к внутренней шванновской клетке или олигодендроциту, обеспечивая эффективную транспортировку и связь.,
Приблизительно четыреста мутаций гена GJB1 были идентифицированы у людей с Х-сцепленной болезнью Шарко-Мари-Тута (CMTX). CMTX преимущественно относится к симптомам, связанным с мышечной слабостью и сенсорными проблемами, особенно в наружных конечностях конечностей. CMTX является вторым наиболее распространенным типом CMT (около 10% всех пациентов) и передается как x-связанный доминантный признак. Он классифицируется по отсутствию передачи от мужчины к мужчине мутировавшего гена GJB1 и различиям в степени тяжести между гетерозиготными женщинами и гемизиготными мужчинами, причем более поздние из них страдают более серьезно.
Большинство мутаций гена GJB1 переключают или изменяют единственную аминокислоту в белке щелевого соединения (коннексин-32), хотя некоторые из них могут приводить к образованию белка неправильного размера. Некоторые из этих мутаций также вызывают потерю слуха у пациентов с CMTX. В настоящее время неизвестно, как мутации гена GJB1 приводят к этим специфическим признакам болезни Шарко-Мари-Тута, однако предполагается, что причина связана с демиелинизацией нервных клеток. В результате скорость передачи нервной связи в периферической нервной системе замедляется, что, в свою очередь, может вызвать нарушения нормальной функции клеток Шванна.
, в то время как CMTX, как известно, влияет на периферической нервной системы сообщалось о некоторых случаях, в которых есть доказательства демиелинизации центральной нервной системы. Эти аномалии, не проявляющие никаких симптомов, были идентифицированы с помощью нервного импульса и исследований изображений, и, как полагают, также вызваны мутациями в гене GJB1.
Исторически CMTX можно было диагностировать только с помощью симптомов или измерения скорости нервных импульсов. С созданием генетического тестирования 90% случаев CMTX теперь диагностируются с использованием мутаций гена GJB1 (Cx32). Генетический скрининг семей также стал обычным явлением после постановки диагноза CMTX у пациента с целью дальнейшего выявления других членов семьи, которые могут страдать от этого заболевания. Этот скрининг также систематически используется исследователями для выявления новых мутаций в гене.
В настоящее время CMTX является неизлечимым заболеванием, вместо этого пациенты проходят обследование и лечат симптомы, вызванные заболеванием. Лечение ограничивается реабилитационной терапией, использованием вспомогательных устройств, таких как ортезы, и в некоторых случаях хирургическим лечением деформаций скелета и аномалий мягких тканей. Хирургическое лечение чаще всего включает остеотомию, хирургию мягких тканей (включая перенос сухожилий ) и / или сращивание суставов.
По характеру наследования CMTX пораженные самцы передадут мутацию гена GJB1 всем детям женского пола и никому из их детей мужского пола, в то время как самки, являющиеся носителями, будут иметь 50% шанс передать мутацию каждому из своих потомков. С развитием генетического тестирования стало возможным выполнять как пренатальное, так и предимплантационное тестирование, выбираемое пациентом, когда у него установлен тип мутации. Затем результаты генетического тестирования могут быть использованы для предотвращения передачи этой болезни их потомству.
