Войти
Порядок изменений в яичнике... 1 - Менструация. 2 - Развивающийся фолликул. 3 - Зрелый фолликул. 4 - Овуляция. 5 - Желтое тело. 6 - Ухудшение желтого тела В биологии, фолликулогенез - это созревание фолликула яичника, плотно упакованной оболочки соматических клеток, которая содержит незрелые ооцит. Фолликулогенез описывает прогрессирование ряда маленьких примордиальных фолликулов в большие преовуляторные фолликулы, которое частично происходит во время менструального цикла.
В отличие от мужского сперматогенеза, который может длиться бесконечно, фолликулогенез заканчивается, когда оставшиеся фолликулы в яичниках неспособны реагировать на гормональные сигналы, которые ранее заставляли некоторые фолликулы созревать. Это истощение запасов фолликулов сигнализирует о начале менопаузы.
Основная роль фолликула - ооцит Поддержка. От рождения яичники человеческой женщины содержат ряд незрелых, примордиальных фолликулов. Каждый из этих фолликулов содержит аналогичный незрелый первичный ооцит. В половом созревании сцепление фолликулов начинается фолликулогенезом, вступая в структуру роста, которая заканчивается смертью (апоптоз) или овуляцией (процесс, при котором ооцит покидает фолликул).
Во время развития фолликулов примордиальные фолликулы претерпевают ряд критических изменений характера, как гистологических, так и гормональных. Сначала они превращаются в первичные фолликулы, а затем во вторичные фолликулы. Затем фолликулы переходят в третичные или антральные фолликулы. На этой стадии развития они становятся зависимыми от гормонов, особенно от ФСГ, что приводит к значительному увеличению скорости их роста. Поздний третичный или преовуляторный фолликул разрывает и выделяет ооцит (который стал вторичным ооцитом ), завершая фолликулогенез.
Схема фолликулогенеза, начиная с преантрального (позднего вторичного), любезно NCBI Фолликулогенез непрерывен, что означает, что в любое время яичник содержит фолликулы на многих стадиях развития. Большинство фолликулов умирают и никогда не завершают свое развитие. Некоторые из них полностью развиваются, чтобы произвести вторичный ооцит, который высвобождается при разрыве фолликула в процессе, называемом овуляцией.
Растущий фолликул проходит через следующие отдельные стадии, которые определяются определенными структурными характеристиками:
В более широкой перспективе весь фолликулогенез, от примордиального до преовуляторного фолликула, относится к стадии оотидогенеза оогенеза.
| Стадия | Описание | Размер |
| Первобытный | Спящие, маленькие, только один слой плоских гранулезных клеток | Примордиальных фолликулов около 0,03-0,05 мм в диаметре. |
| Первичные | митотические клетки, кубовидные гранулезные клетки | диаметром почти 0,1 мм |
| Вторичные | Наличие клеток тека, несколько слоев гранулезных клеток | Фолликул теперь имеет диаметр 0,2 мм. |
| Ранний третичный фолликул | Ранний третичный фолликул условно разделен на пять классов. Фолликулы класса 1 имеют диаметр 0,2 мм, класса 2 - около 0,4 мм, класса 3 - около 0,9 мм, класса 4 - около 2 мм и класса 5 - около 5 мм. | |
| Поздний третичный период | Полностью сформированный антральный отдел, без дальнейшей цитодифференцировки, без нового прогресса | Фолликулы класса 6 имеют диаметр около 10 мм, класс 7 - около 16 мм, и 8 класс около 20 мм. Недоминантные фолликулы обычно вырастают за пределы класса 5, но редко бывает более одного фолликула класса 8. |
| Preovulatory | Рост концентрации эстрогена, все другие фолликулы атретические или мертвые |
Кроме того, фолликулы, которые сформировали антральное отверстие, называются антральные фолликулы или фолликулы Граафа. Определения различаются в зависимости от того, где происходит этот сдвиг в приведенной выше стадии: одни утверждают, что это происходит при переходе на вторичную стадию, а другие утверждают, что это происходит при переходе на третичную стадию.
До преовуляторной стадии фолликул содержит первичный ооцит, который задерживается в профазе мейоза I. Во время поздней преовуляторной стадии ооцит продолжает мейоз и становится вторичным ооцитом, остановленным в метафазе II.
(a) Созревание фолликула показано по часовой стрелке, исходящей от примордиальных фолликулов. ФСГ стимулирует рост третичного фолликула, а ЛГ стимулирует выработку эстрогена клетками гранулезы и теки. Когда фолликул созревает, он разрывается и высвобождает ооцит. Клетки, оставшиеся в фолликуле, затем развиваются в желтое тело. (b) На этой электронной микрофотографии вторичного фолликула отчетливо видны ооцит, клетки теки (thecae folliculi) и развивающийся антральный отдел. Электронно-микроскопические изображения На 18–22 неделе после зачатия в коре женского яичника (плод женского яичника) максимальное количество фолликулов (примерно от 4 до 5) миллионов в среднем, но индивидуальные пиковые популяции колеблются от 6 до 7 миллионов). Эти примордиальные фолликулы содержат незрелые ооциты, окруженные плоскими плоскими гранулезными клетками (поддерживающими клетками), которые отделены от среды ооцита базальной пластинкой. Они находятся в состоянии покоя, практически не проявляя биологической активности. Поскольку примордиальные фолликулы могут находиться в спящем состоянии у человека до 50 лет, продолжительность овариального цикла не включает это время.
Количество фолликулов немного уменьшается до рождения и в среднем до 180 000 к половому созреванию (популяция в период полового созревания колеблется от 25 000 до 1,5 миллиона). Из-за «неэффективного» характера фолликулогенеза (обсуждается позже) только 400 из этих фолликулов когда-либо достигнут преовуляторной стадии. При менопаузе остается только 1000 фолликулов. Кажется вероятным, что ранняя менопауза возникает у женщин с низкой популяцией при рождении, а поздняя менопауза наступает у женщин с высокой популяцией при рождении, но пока нет клинических доказательств этого.
Процесс, посредством которого первичные клетки «пробуждение» известно как первоначальный набор. Исследования показали, что первоначальное рекрутирование опосредуется уравновешиванием различных стимулирующих и ингибирующих гормонов и локально продуцируемых факторов роста.
Во время активации фолликула яичника клетки гранулезы примордиальных фолликулов меняют форму с плоской на кубовидную, отмечая начало первичного фолликула. Геном ооцита активируется, и гены становятся транскрибируемыми. Формируются рудиментарные паракринные сигнальные пути, которые имеют жизненно важное значение для связи между фолликулом и ооцитом. И ооцит, и фолликул резко растут, увеличиваясь почти до 0,1 мм в диаметре.
Первичные фолликулы в это время вырабатывают рецепторы к фолликулостимулирующему гормону (ФСГ), но они не зависят от гонадотропина до антральной стадии. Однако исследования показали, что присутствие ФСГ ускоряет рост фолликулов in vitro.
Капсула из гликопротеинового полимера, называемая пеллюцида, образуется вокруг ооцита, отделяя его от окружающих клеток гранулезы. Пеллюцидная зона, которая остается с ооцитом после овуляции, содержит ферменты, которые катализируют сперматозоиды, обеспечивая проникновение.
стромоподобные клетки теки рекрутируются посредством сигналов, секретируемых ооцитами. Они окружают самый внешний слой фолликула, базальную пластинку, и подвергаются цитодифференцировке, чтобы стать theca externa и theca interna. Между этими двумя текальными слоями образуется сложная сеть капиллярных сосудов, по которым кровь начинает циркулировать к фолликулу и от него.
Поздний вторичный фолликул отмечен гистологически и структурно полностью выросшим ооцитом, окруженным блестящей оболочкой, примерно девятью слоями гранулезных клеток, базальной пластинкой, внутренней текой, капиллярной сеткой и текой. externa. Развитие антрального отдела также начинается на стадии вторичного фолликула
Формирование заполненной жидкостью полости рядом с ооцитом, называемой антрумом, обозначает фолликул как антральный фолликул, в отличие от так называемого преантрального фолликула, в котором все еще отсутствует антральный отдел. Антральный фолликул также называют фолликулом Граафа.
Определения различаются относительно того, на какой стадии происходит этот сдвиг: одни обозначают фолликулы на вторичной стадии как антральные, а другие - как преантральные.
В третичный фолликул, основная структура зрелого фолликула сформировалась, и новые клетки не обнаруживаются. Клетки гранулезы и теки продолжают митотизировать, одновременно с увеличением объема антрального отдела. Третичные фолликулы могут достигать огромных размеров, чему препятствует только доступность ФСГ, от которой они теперь зависят.
Под действием морфогенного градиента, секретируемого ооцитами, клетки гранулезы третичного фолликула подвергаются дифференцировке на четыре различных подтипа: лучевая коронка, окружающая пеллюцидную оболочку; мембрана, внутренняя по отношению к базальной пластинке; периантральный, прилегающий к антральному отделу и кумулюсу оофористому, который соединяет мембрану и клетки гранулезной короны радиата. Каждый тип клеток по-разному реагирует на ФСГ.
Клетки Theca interna экспрессируют рецепторы лютеинизирующего гормона (LH ). ЛГ индуцирует продукцию андрогенов клетками теки, в первую очередь андростендиона, которые ароматизируются клетками гранулезы с образованием эстрогенов, в первую очередь эстрадиола. Следовательно, уровень эстрогена начинает расти.
На этом этапе большая часть группы фолликулов, которая начала расти, погибла. Этот процесс гибели фолликула известен как атрезия, и он характеризуется радикальным апоптозом всех составляющих клеток и ооцита. Хотя неизвестно, что вызывает атрезию, было показано, что присутствие высоких концентраций ФСГ предотвращает ее.
Повышение уровня ФСГ в гипофизе, вызванное распадом желтого тела в конце менструального цикла, ускоряет набор от пяти до семи фолликулов класса 5 для участия в следующем цикле. Эти фолликулы входят в конец предыдущего менструального цикла и переходят в фолликулярную фазу следующего. Выбранные фолликулы, называемые антральными фолликулами, конкурируют друг с другом за индуцирующий рост ФСГ.
Модель появления когорты из пяти-семи антральных фолликулов обсуждается. Существуют теории непрерывного рекрутирования антральных фолликулов, теории единственного эпизода рекрутирования в конце лютеиновой фазы, а в последнее время появились доказательства модели рекрутирования, отмеченной 2-3 волнами рекрутирования и развития фолликулов во время менструального цикла. (только одна из которых на самом деле является овуляторной волной).
В ответ на повышение ФСГ антральные фолликулы начинают секретировать эстроген и ингибин, которые имеют отрицательный эффект обратной связи на ФСГ. Фолликулы с меньшим количеством рецепторов ФСГ не смогут развиваться дальше; они покажут замедление темпов роста и станут атретичными. В конце концов, жизнеспособен будет только один фолликул. Этот оставшийся фолликул, называемый доминантным фолликулом, будет быстро и резко расти - до 20 мм в диаметре - и превратиться в преовуляторный фолликул.
Примечание: многие источники искажают скорость роста фолликула, некоторые даже предполагают, что примордиальному фолликулу требуется всего четырнадцать дней, чтобы стать преовуляторным. Фактически, фолликулярная фаза менструального цикла означает время между выделением третичного фолликула и его последующим ростом в преовуляторный фолликул. Фактическое время развития фолликула варьируется.
Рост доминантного фолликула во время фолликулярной фазы составляет около 1,5 мм в день (± 0,1 мм) как в естественных циклах, так и для любого доминирующего фолликула, развивающегося при одновременном приеме пероральные противозачаточные таблетки. Выполнение контролируемой гиперстимуляции яичников приводит к большему привлечению фолликулов, которые растут примерно на 1,6 мм в день.
К концу фолликулярного ( или пролиферативная) фазы тринадцатого дня менструального цикла, слой кумулюса преовуляторного фолликула образует отверстие, или стигму, и выделяет ооцит с набором кумулюсных клеток в процессе, называемом овуляция. В естественных циклах овуляция может происходить в фолликулах размером не менее 14 мм.
Ооцит технически все еще является вторичным ооцитом, взвешенным в метафазе II мейоза. Он разовьется в яйцеклетку, а затем быстро в яйцеклетку (через завершение мейоза II) только после оплодотворения. Теперь ооцит будет перемещаться по одной из маточных труб, чтобы в конечном итоге выйти через менструальный цикл в случае, если он неоплодотворен или если он не был успешно имплантирован в матку (если ранее оплодотворенный ).
Разорванный фолликул претерпит резкую трансформацию в желтое тело, стероидиогенный кластер клеток, который поддерживает эндометрий матки за счет секреции большого количества прогестерон и незначительные количества эстрогена.
Эти два этапа, хотя и не являются частью фолликулогенеза, включены для полноты. Они полностью обсуждаются в соответствующих статьях и рассматриваются в статье менструальный цикл. Рекомендуется рассмотреть эти три темы.
Как и большинство вещей, связанных с репродуктивной системой, фолликулогенез контролируется эндокринной системой. Пять гормонов участвуют в сложном процессе положительной и отрицательной обратной связи, регулируя фолликулогенез. Это:
ГнРГ стимулирует высвобождение ФСГ и ЛГ из передней доли гипофиза, которые позже будут оказывать стимулирующее действие на рост фолликулов (однако не сразу, потому что только антральные фолликулы являются зависит от ФСГ и ЛГ). Когда в третичном фолликуле образуются клетки теки, количество эстрогена резко увеличивается (андроген, полученный из теки, ароматизируется в эстроген клетками гранулезы).
В низкой концентрации эстроген подавляет гонадотропины, но высокая концентрация эстрогена их стимулирует. Кроме того, чем больше эстрогена секретируется, тем больше рецепторов ЛГ вырабатывается клетками тека, побуждая клетки тека производить больше андрогена, который впоследствии станет эстрогеном. Эта положительная обратная связь вызывает резкое повышение уровня ЛГ, и именно этот всплеск вызывает овуляцию.
После овуляции ЛГ стимулирует образование желтого тела. С тех пор эстроген упал до отрицательного стимулирующего уровня после овуляции и, следовательно, служит для поддержания концентрации ФСГ и ЛГ. Ингибин, который также секретируется желтым телом, способствует ингибированию ФСГ.
Эндокринная система совпадает с менструальным циклом и проходит тринадцать циклов (и, следовательно, тринадцать всплесков ЛГ) в ходе нормального фолликулогенеза. Однако скоординированная передача сигналов фермента и зависящая от времени экспрессия гормональных рецепторов гарантируют, что рост фолликулов не будет нарушен во время этих преждевременных всплесков.
"Процент овариального резерва, связанный с увеличением возраста. Кривая описывает процент яичникового резерва, остающийся в возрасте от рождения до 55 лет, на основе модели ADC. За 100% принимается максимальный запас яичников, приходящийся на 18–22 недели после зачатия. Процентное соотношение относится ко всем женщинам, у которых яичниковый резерв снижается в соответствии с нашей моделью (т.е. поздняя и ранняя менопауза связаны с популяциями с высоким и низким пиками NGF, соответственно). По нашим оценкам, для 95% женщин в возрасте 30 лет присутствует только 12% их максимальной предродовой популяции NGF, а к 40 годам остается только 3%. doi : 10.1371 / journal.pone.0008772.g005 "Недавно в двух публикациях оспаривается идея о том, что конечное количество фолликулов формируется во время рождения. Сообщалось о восстановлении фолликулов яичников из стволовых клеток зародышевой линии (происходящих из костного мозга и периферической крови) в постнатальном яичнике мыши. Исследования, пытающиеся воспроизвести эти результаты, продолжаются, но исследование популяций в 325 яичниках человека не обнаружило подтверждающих доказательств пополнения фолликулов.
В 2010 году исследователи из Эдинбургского университета определили, что когда женщинам исполняется 30 лет, остается только 10% их нерастущих фолликулов (NGF). При рождении у женщин есть все свои фолликулы для фолликулогенеза, и они неуклонно сокращаются до менопаузы.
По мере того как женщины (и мыши) стареют, двухцепочечные разрывы накапливаются в их первичных резерв фолликула. Эти фолликулы содержат первичные ооциты, которые задерживаются в профазе первого деления клеток мейоза. Двухцепочечные разрывы точно восстанавливаются во время мейоза путем поиска и построения соответствующей цепи (это называется «гомологичная рекомбинационная репарация»). Titus et al. (2013) обнаружили, что с возрастом людей (и мышей) экспрессия четырех ключевых генов репарации ДНК, необходимых для гомологичной рекомбинационной репарации, снижается в ооцитах. Они предположили, что репарация двухцепочечных разрывов ДНК жизненно важна для поддержания резерва ооцитов, и что снижение эффективности репарации с возрастом играет ключевую роль в истощении резерва яичников (старение яичников).
Срез яичника. (№ 5–9 представляют этапы фолликулогенеза)
первичный переходный фолликул.
