Войти
Большое депрессивное расстройство в значительной степени зависит от факторов окружающей среды и генетических факторов. Эти факторы включают эпигенетическую модификацию генома, в которой наблюдается постоянное изменение экспрессии гена без изменения фактической последовательности ДНК. Генетические факторы и факторы окружающей среды могут влиять на геном на протяжении всей жизни; однако человек наиболее восприимчив в детстве. Стрессы в раннем возрасте, которые могут привести к серьезному депрессивному расстройству, включают периодическое разлучение с матерью, жестокое обращение с детьми, разводы и потери. Эти факторы могут привести к появлению эпигенетических меток, которые могут изменить экспрессию генов и повлиять на развитие ключевых областей мозга, таких как гиппокамп. Эпигенетические факторы, такие как метилирование, могут служить предикторами эффективности некоторых видов лечения антидепрессантами. В настоящее время антидепрессанты можно использовать для стабилизации настроения и снижения глобального уровня метилирования ДНК, но их также можно использовать для определения риска депрессии, вызванной эпигенетическими изменениями. Идентификация гена с измененной экспрессией может привести к новым антидепрессантам.
гистоновые деацетилазы (HDAC) являются классом ферменты, удаляющие ацетильные группы с гистонов. Различные HDAC играют разные роли в ответ на депрессию, и эти эффекты часто различаются в разных частях тела. В nucleus accumbens (NaC) обычно обнаруживается, что ацетилирование H3K14 снижается после хронического стресса (используется для создания депрессивноподобного состояния в модельных системах грызунов). Однако через некоторое время это ацетилирование снова начинает усиливаться и коррелирует со снижением активности и продукции HDAC2. Добавление HDAC2i (ингибитор HDAC2 ) приводит к улучшению симптомов депрессии в модельных системах на животных. Кроме того, мыши с доминантно-отрицательной мутацией HDAC2, которая подавляет ферментативную активность HDAC2, обычно демонстрируют менее депрессивное поведение, чем мыши, у которых нет этой доминантно-отрицательной мутации. HDAC5 показывает противоположную тенденцию в NaC. Недостаток HDAC5 приводит к усилению депрессивного поведения. Считается, что это связано с тем, что мишени HDAC2 обладают антидепрессивными свойствами, тогда как мишени HDAC5 обладают депрессивными свойствами.
В гиппокампе существует корреляция между снижением ацетилирования. и депрессивное поведение в ответ на стресс. Например, было обнаружено снижение ацетилирования H3K14 и H4K12, а также общего ацетилирования по гистонам H2B и H3. Другое исследование показало, что HDAC3 был снижен у лиц, устойчивых к депрессии. В гиппокампе увеличение HDAC5 было обнаружено с усилением депрессивного поведения (в отличие от прилежащего ядра).
Как и HDAC, гистоновые метилтрансферазы (HMT) изменяют гистоны, но эти ферменты участвуют в переносе метильных групп на остатки аргинина и лизина гистона. Было обнаружено, что хронический стресс снижает уровни ряда HMT, таких как G9a, в NAc восприимчивых мышей. Напротив, у устойчивых мышей эти HMT обладают повышенной активностью. H3K9 и H3K27 имеют меньшее метилирование, когда наблюдается депрессивное поведение. Гиппокамп также претерпевает ряд изменений метилирования гистонов: H3K27-триметилирование гипометилируется в ответ на стресс, тогда как H3K9-триметилирование и H3K4-триметилирование гиперметилируются в ответ на краткосрочный стресс. Однако H3K9-триметилирование и H3K4-триметилирование также могут быть гипометилированы в ответ на хронический длительный стресс. В целом стресс, приводящий к депрессии, коррелирует со снижением метилирования и снижением активности HMT.
нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) является нейротрофический фактор роста, который играет важную роль в памяти, обучении и высшем мышлении. Было обнаружено, что уровни BDNF в плазме и объем гиппокампа снижены у лиц, страдающих депрессией. На экспрессию BDNF могут влиять различные эпигенетические модификации, а промоторы BDNF могут индивидуально регулироваться различными эпигенетическими изменениями. MeCP2 может действовать как репрессор и, как было показано, при активации регулирует BDNF. Деполяризация нейронов, вызывающая повышение уровня кальция, приводит к фосфорилированию MeCP2, что приводит к снижению связывания MeCP2 с промотором BDNF IV. Поскольку MeCP2 больше не может связываться с промотором BDNF и подавлять транскрипцию, уровни BDNF повышаются и улучшается развитие нейронов. При прямом метилировании промотора BDNF транскрипция BDNF подавляется. Было показано, что стрессовые ситуации вызывают повышенное метилирование промотора BDNF IV, что вызывает усиление связывания MeCP2 и, как следствие, снижение активности BDNF в гиппокампе и депрессивное поведение. BDNF поддерживает выживаемость нейронов в гиппокампе, а снижение уровня может вызвать атрофию гиппокампа . Кроме того, было обнаружено повышенное метилирование CpG области IV BDNF в зоне Вернике мозга у суицидных людей. Взаимодействие BDNF и MeCP2 является сложным, и есть случаи, когда MeCP2 может вызывать повышение уровней BDNF вместо репрессии. Предыдущие исследования показали, что у мышей с нокаутом MeCP2 высвобождение и транспортировка BDNF внутри нейронов в гиппокампе значительно снижены. Другой эпигенетической модификацией промоторов BDNF является фактор сайленсинга нейронов (REST или NRSF ), который эпигенетически регулирует промотор I BDNF и репрессируется MeCP2. Как и MeCP2, REST также ингибирует транскрипцию BDNF.
диаграмма оси HPA В оси гипоталам-гипофиз-надпочечники (ось HPA) фактор высвобождения кортикотропина (CRF) секретируется гипоталамусом в ответ на стресс и другие нормальные процессы в организме. Затем CRH воздействует на переднюю часть гипофиза и заставляет его секретировать адренокортикотропный гормон (АКТГ). АКТГ действует на кору надпочечников, выделяя кортизол, который действует как индикатор отрицательной обратной связи пути. Когда человек подвергается стрессовым ситуациям, ось HPA активирует симпатическую нервную систему, а также увеличивает выработку CRF, ACTH и кортизола, что, в свою очередь, увеличивает уровень глюкозы в крови и подавляет иммунную систему. Повышенная экспрессия CRF была обнаружена в спинномозговой жидкости у обезьян и крыс с депрессией, а также у людей с депрессией. Повышенные уровни CRF также наблюдались в гипоталамусе депрессивных людей. Было обнаружено, что беременные мыши на ранней стадии беременности, которые подвергались хроническому стрессу, давали потомство со сниженным метилированием промотора CRF в области гипоталамуса. Это уменьшенное метилирование может вызвать повышенную экспрессию CRF и, следовательно, повышенную активность оси HPA. Более высокие уровни оси HPA в ответ на хронический стресс также могут вызывать повреждение области гиппокампа мозга. Повышенный уровень кортизола может привести к уменьшению объема гиппокампа, что обычно наблюдается у людей с депрессией.
Нейротрофический фактор, происходящий из глиальных клеток (GDNF), представляет собой белок, который способствует выживанию и дифференцировке дофаминергических нейронов. Глядя на уровни экспрессии в прилежащем ядре, можно увидеть, что экспрессия GDNF снижена у линий мышей, восприимчивых к депрессии. Также было показано, что повышенная экспрессия GDNF в вентральной тегментальной области присутствует у мышей, которые не восприимчивы к стрессу социального поражения, способствуя выживанию нейронов. Предполагается, что вентральная тегментальная область и сеть прилежащего ядра мезолимбической дофаминовой системы вовлечены в устойчивость и восприимчивость к хроническому стрессу (что приводит к депрессивному поведению). Таким образом, видно, что GDNF, защищая нейроны мезолимбического пути, помогает защитить от депрессивного поведения. После хронического стресса происходит ряд изменений, которые приводят к снижению уровня GDNF в прилежащем ядре. Это уменьшение связано со снижением ацетилирования H3 и снижением триметилирования H3K4, а также с повышенным уровнем метилирования ДНК в определенных сайтах CpG на промоторе GDNF. Это метилирование ДНК связано с рекрутированием гистондеацетилазы 2 и метил CpG-связывающего белка 2 (MeCP2) на промотор GDNF. Повышенная активность HDAC приводит к снижению экспрессии GDNF, поскольку HDAC вызывает снижение ацетилирования по H3. Альтернативно, отключение HDAC (посредством HDAC интерференции ) приводит к нормализации уровней GDNF и, как следствие, к снижению депрессивно-подобного поведения даже у восприимчивых линий мышей. Связывание элемента ответа Cyclic-AMP белок (CREB), который, как считается, участвует в регуляции GDNF, ассоциируется с вышеупомянутым MeCP2 и образует комплексы с метилированными сайтами CpG на промоторе GDNF. Это рекрутирование CREB играет роль в репрессии GDNF в прилежащем ядре. В качестве дополнительного доказательства того, что метилирование ДНК играет роль в депрессивном поведении, доставка ингибиторов ДНК-метилтрансферазы приводит к обращению вспять депрессивного поведения.
Видно, что метилирование ДНК промоторной области GDNF приводит к привлечению MeCP2 и HDAC, что приводит к эпигенетическому изменению гистоновых меток. Это коррелирует с увеличением депрессивного поведения.
Глюкокортикоидный рецептор (GR) - это рецепторы, с которыми связывается кортизол (и другие глюкокортикоиды ). Связанный рецептор участвует в регуляции транскрипции гена. Область промотора гена GR имеет последовательность, которая делает возможным связывание с белком A, индуцированным фактором роста нервов (NGFI-A), который участвует в пластичности нейронов. На крысах было показано, что у людей, менее подверженных депрессивному поведению, повышено связывание NGFI-A с промоторной областью гена GR, особенно в гиппокампе. В результате наблюдается повышенная экспрессия GR в гиппокампе как при транскрипции его мРНК, так и в общем уровне белка.
Это связано с увеличением ацетилирования H3K9 в промоторной области GR. Метилирование островков CpG в промоторной области GR приводит к снижению способности NGFI-A связываться с промоторной областью GR. Также было экспериментально показано, что метилирование сайтов CpG в энхансерной области, связанной с NGFI-A, вредно для способности NGFI-A связываться с промоторной областью. Кроме того, метилирование промоторной области приводит к снижению рекрутирования CREB-связывающего белка, который обладает способностью гистонацетилтрансферазы. Это приводит к меньшему ацетилированию гистонов, что, как было показано, является модификацией, которая имеет место у людей, менее подверженных депрессии.
Из-за факторов окружающей среды наблюдается снижение метилирования промоторной области Ген GR, который затем обеспечивает повышенное связывание белка NGFI-A и, как следствие, увеличение экспрессии гена GR. Это приводит к снижению депрессивного поведения.
С помощью вычислительной методологии было обнаружено, что эпигенетика играет решающую роль в предрасположенности и развитии расстройств настроения, а также, как было показано, опосредует реакцию на лечение на Препараты СИОЗС. Препараты СИОЗС, включая флуоксетин, пароксетин и эсциталопрам, снижают экспрессию генов и ферментативную активность, связанную с путями метилирования и ацетилирования, во многих областях мозга, связанных с тяжелой депрессией.
Фармакогенетические исследования были сосредоточены на эпигенетических факторах, связанных с BDNF, которые был биомаркером нервно-психических заболеваний. Было показано, что BDNF чувствителен к длительным эффектам стресса (общий фактор риска депрессивных фенотипов) с эпигенетическими модификациями (в первую очередь метилированием гистонов) в промоторах BDNF и вариантах сплайсинга. Такие вариации в сплайсинге генов и подавлении экспрессии BDNF в гиппокампе связаны с большим депрессивным расстройством, в то время как повышенная экспрессия в этой области связана с успешным лечением антидепрессантами. У пациентов, страдающих большой депрессией и биполярным расстройством, наблюдается повышенное метилирование промоторов BDNF и снижение уровней мРНК BDNF в головном мозге и в моноцитах крови, в то время как лечение СИОЗС у пациентов с депрессией приводит к снижению метилирования гистонов и повышению уровня BDNF.
В Помимо гена BDNF, микроРНК (miRNA) играют роль в расстройствах настроения, а уровни транскриптов предполагаются в эффективности лечения СИОЗС. Патологоанатомические исследования у пациентов с большим депрессивным расстройством, а также с другими психическими заболеваниями показывают, что miRNAs играют критическую роль в регуляции структуры мозга посредством синаптической пластичности и нейрогенеза. Повышенное нервное развитие гиппокампа играет роль в эффективности лечения антидепрессантами, тогда как снижение такого развития связано с нейропсихиатрическими расстройствами. В частности, miRNA MIR-16 играет решающую роль в регуляции этих процессов у людей с расстройствами настроения. Повышенный уровень MIR-16 в гиппокампе подавляет белки, которые способствуют нейрогенезу, включая переносчик серотонина (SERT), который является мишенью для лечения SSRI. MIR-16 подавляет экспрессию SERT у людей, что снижает количество переносчиков серотонина. Следовательно, ингибирование MIR-16 способствует выработке SERT и служит мишенью для терапевтических средств SSRI. Препараты СИОЗС увеличивают нейрогенез в гиппокампе за счет снижения MIR-16, тем самым восстанавливая нейронную активность гиппокампа после лечения у пациентов, страдающих нервно-психическими расстройствами. У пациентов с большим депрессивным расстройством лечение препаратами СИОЗС приводит к дифференциальной экспрессии 30 миРНК, половина из которых играет роль в модуляции структуры нейронов и / или участвует в психических расстройствах.
Понимание эпигенетических профилей пациентов, страдающих от нервно-психических расстройств в ключевых областях мозга, привело к большему знанию результатов лечения пациентов с помощью СИОЗС. Полногеномные исследования ассоциаций стремятся оценить отдельные полиморфизмы генов, которые участвуют в депрессивных фенотипах, и помочь в эффективности фармакогенетических исследований. Однонуклеотидный полиморфизм гена 5-HT (2A) коррелировал с прекращением приема пароксетина из-за побочных эффектов в группе пожилых пациентов с большой депрессией, но не с прекращением приема миртазапина (антидепрессанта, не относящегося к SSRI). Кроме того, гипометилирование промотора SERT коррелировало с плохими исходами для пациентов и успехом лечения после 6 недель лечения эсциталопрамом. Было показано, что такая работа, направленная на изучение паттернов метилирования на периферии, сравнима с паттернами метилирования в ткани головного мозга, и предоставляет информацию, позволяющую применять индивидуальные фармакогенетические подходы.
Снижение мозгового- производный нейротрофический фактор (BDNF), как известно, связан с депрессией. Исследования показывают, что увеличение BDNF может обратить вспять некоторые симптомы депрессии. Например, усиление передачи сигналов BDNF может обратить вспять снижение передачи сигналов в головном мозге гиппокампа, наблюдаемое в моделях депрессии на животных. BDNF участвует в депрессии благодаря своему влиянию на серотонин. Было показано, что BDNF способствует развитию, функции и экспрессии серотонинергических нейронов. Поскольку более активный серотонин приводит к более позитивному настроению, антидепрессанты повышают уровень серотонина. Трициклические антидепрессанты обычно действуют, блокируя переносчики серотонина, чтобы удерживать серотонин в синаптической щели, где он все еще активен. Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты антагонизируют рецепторы серотонина. Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты (NaSSA ), такие как миратзапин и трициклические антидепрессанты, такие как имапрамин, повышают уровень BDNF в коре головного мозга и гиппокампе. крыс. Поскольку уровни мРНК BDNF повышаются при длительном применении миратзапина, увеличение экспрессии гена BDNF может быть необходимо для улучшения депрессивного поведения. Это также увеличивает потенциал пластичности нейронов. Как правило, эти антидепрессанты повышают периферические уровни BDNF за счет снижения метилирования промоторов BDNF, которые, как известно, модулируют серотонин. Поскольку экспрессия BDNF увеличивается, когда H3K27me3 снижается при лечении антидепрессантами, BDNF усиливает свое влияние на модуляцию серотонина. Он модулирует серотонин, подавляя уровни белка рецептора, связанного с G-белком, 5-HT2A-рецептора, в гиппокампе. Этот повышенный BDNF увеличивает ингибирование пресинаптического захвата серотонина, что приводит к уменьшению симптомов депрессии.
Повышенное связывание NGFI-A и, как следствие, увеличение экспрессии рецептора глюкокортикоидов (GR), приводит к снижению депрессивно-подобного поведения. Антидепрессанты могут повышать уровень ГР у больных, подавляя депрессивные симптомы. Электрошоковая терапия часто применяется для лечения пациентов, страдающих депрессией. Обнаружено, что эта форма лечения приводит к увеличению уровней экспрессии NGFI-A. Электрошоковая терапия деполяризует ряд нейронов во всем головном мозге, что приводит к повышенной активности ряда внутриклеточных путей. Сюда входит путь цАМФ, который за счет последующих эффектов приводит к экспрессии NGFI-A. Было обнаружено, что антидепрессанты, такие как транилципромин и имипрамин, обладают аналогичным действием; лечение этими препаратами приводило к увеличению экспрессии NGFI-A и последующей экспрессии GR. Считается, что эти два препарата изменяют синаптические уровни 5-HT, что затем изменяет уровень активности пути цАМФ. Также известно, что повышенная экспрессия глюкокортикоидных рецепторов модулирует путь HPA за счет усиления отрицательной обратной связи. Это увеличение экспрессии является результатом снижения метилирования, повышенного ацетилирования и связывания фактора транскрипции HGFI-A. Это способствует более умеренному ответу HPA, чем у людей с депрессией, что затем снижает уровень гормонов, связанных со стрессом. Было обнаружено, что другой антидепрессант, дезипрамин, увеличивает плотность GR и экспрессию мРНК GR в гиппокампе. Считается, что это происходит из-за взаимодействия между ответным элементом GR и ацетилтрансферазой, связывающим белком CREB. Следовательно, этот антидепрессант, увеличивая ацетилирование, снижает реакцию HPA и, как следствие, уменьшает симптомы депрессии.
Было показано, что ингибиторы HDAC вызывают у животных эффекты, подобные антидепрессантам. Исследования показывают, что антидепрессанты вносят эпигенетические изменения в транскрипцию генов, тем самым изменяя передачу сигналов. Эти изменения экспрессии генов видны в генах BDNF, CRF, GDNF и GR (см. Разделы выше). Постоянно сообщается, что модификации гистонов изменяют структуру хроматина во время депрессии за счет удаления ацетильных групп, и чтобы обратить это вспять, ингибиторы HDAC действуют, противодействуя удалению ацетильных групп на гистонах. Ингибиторы HDAC могут уменьшать транскрипцию генов в гиппокампе и префронтальной коре, что является признаком депрессии. В исследованиях депрессии на животных кратковременное введение ингибиторов HDAC уменьшало реакцию страха у мышей, а постоянное введение давало эффекты, подобные антидепрессантам. Это говорит о том, что длительное лечение ингибиторами HDAC помогает в лечении депрессии. Некоторые исследования показывают, что введение ингибиторов HDAC, таких как вориностат и ромидепсин, гематологических противораковых препаратов, может усиливать действие других антидепрессантов. Эти ингибиторы HDAC могут стать антидепрессантами в будущем, но клинические испытания должны дополнительно оценить их эффективность на людях.
