Войти
 | ||
 | ||
| Клинические данные | ||
|---|---|---|
| Торговые наименования | Истодакс | |
| Другие наименования | FK228; FR901228; Istodax | |
| MedlinePlus | a610005 | |
| Данные лицензии |
| |
| Беременность. категория |
| |
| Маршруты. введение | Внутривенное вливание | |
| код АТС | ||
| Правовой статус | ||
| Правовой статус |
| |
| Фармакокинетические данные | ||
| Биодоступность | Неприменимо (только внутривенно) | |
| Связывание с белками | 92–94% | |
| Метаболизм | Печеночный (в основном CYP3A4 -опосредованный) | |
| Выведение период полураспада | 3 часа | |
| Идентификаторы | ||
Название ИЮПАК
| ||
| Номер CAS | ||
| PubChem CID | ||
| IUPHAR / BPS | ||
| ChemSpider | ||
| UNII | ||
| ChEBI |
| |
| CompTox Dashboard (EPA ) | ||
| ECHA InfoCard | 100.211.884  | |
| Химические и физические данные | ||
| Формула | C24H36N4O6S2 | |
| Молярный ма ss | 540,69 г · моль | |
| 3D-модель (JSmol ) | ||
УЛЫБКИ
| ||
InChI
| ||
| (что это?) | ||
Ромидепсин, также известный как Истодакс, представляет собой противораковое средство, используемое при кожной Т-клеточной лимфоме (CTCL) и других периферических Т-клеточные лимфомы (PTCL). Ромидепсин представляет собой натуральный продукт, полученный из бактерии Chromobacterium violaceum, и действует путем блокирования ферментов, известных как гистондеацетилазы, вызывая, таким образом, апоптоз. Иногда его называют депсипептидом по классу молекул, к которому он принадлежит. Ромидепсин является торговой маркой и принадлежит Gloucester Pharmaceuticals, теперь входит в состав Celgene.
Ромидепсин был впервые описан в научной литературе в 1994 году группой исследователей из Fujisawa Pharmaceutical Company (ныне Astellas Pharma ) в Цукуба, Япония, которые изолировали его в культуре Chromobacterium violaceum из образца почвы, полученного в префектуре Ямагата. Было обнаружено, что он практически не проявлял антибактериальной активности, но был сильно цитотоксичным в отношении нескольких линий рака клеток человека, не влияя на нормальные клетки; исследования на мышах позже обнаружили, что он обладает противоопухолевой активностью in vivo.
Первый полный синтез ромидепсина был осуществлен Гарвардскими исследователями и опубликован в 1996 году. Его механизм действия был выяснен в 1998 году, когда исследователи из Фудзисавы и Университета Токио обнаружили, что это ингибитор гистондеацетилазы с эффекты, аналогичные эффектам трихостатина A.
Фаза I исследования ромидепсина, первоначально под кодовым названием FK228 и FR901228, начались в 1997 году. Исследования фазы II и фазы III были проводится по разным показаниям. Наиболее значимые результаты были получены при лечении кожной Т-клеточной лимфомы (CTCL) и других периферических Т-клеточных лимфом (PTCL).
В 2004 г. ромидепсин получил обозначение Fast Track от FDA для лечения кожной Т-клеточной лимфомы и статус орфанного препарата от FDA и Европейского агентства по лекарственным средствам за то же показание.
FDA одобрило ромидепсин для лечения CTCL в ноябре 2009 г. и одобрило ромидепсин для лечения других периферических Т-клеточных лимфом (PTCL) в июне 2011 г.
В 2014 году PLOS Pathogens опубликовали исследование с участием ромидепсина в испытании, направленном на реактивацию латентного вируса ВИЧ с целью истощения резервуара ВИЧ. Латентно инфицированные Т-клетки подвергались воздействию in vitro и ex vivo с ромидепсином, что приводило к увеличению обнаруживаемых уровней связанной с клеткой РНК ВИЧ. В исследовании также сравнивали эффект ромидепсина с другим ингибитором гистондеацетилазы, Вориностатом
Исследование с участием ромидепсина на животных, которое показало, что кратковременное лечение небольшими количествами ромидепсин может обратить вспять социальный дефицит на мышиной модели аутизма.
В исследовании фазы II ромидепсина с участием пациентов с CTCL или PTCL были доказательства повышенного ацетилирования гистонов в мононуклеарах периферической крови. клетки (PBMC) на 4–48 часов. Экспрессия гена ABCB1, маркера экспрессии гена, индуцированного ромидепсином, также была увеличена как в PBMC, так и в образцах биопсии опухоли. Повышенная экспрессия гена после повышенного ацетилирования гистонов является ожидаемым эффектом ингибитора HDAC. Повышенный уровень гемоглобина F (еще один суррогатный маркер изменений экспрессии генов в результате ингибирования HDAC) также был обнаружен в крови после введения ромидепсина, а стойкое ацетилирование гистонов обратно связано с клиренсом лекарства и напрямую связано с ответом пациента на терапию.
Утвержденная дозировка ромидепсина как для CTCL, так и для PTCL составляет четырехчасовую в / в. администрация 14 мг / м2 в дни 1, 8 и 15 28-дневного цикла лечения. Этот цикл следует повторять до тех пор, пока пациент продолжает получать пользу и переносит терапию. У некоторых пациентов с высокой степенью токсичности возможно снижение дозы до 10 мг / м2.
В исследованиях с участием пациентов с запущенными формами рака ромидепсин демонстрировал линейную фармакокинетику в дозах от 1,0 до 24,9 мг / м 2 при внутривенном введении в течение четырех часов. Возраст, раса, пол, почечная недостаточность от легкой до тяжелой, а также от легкой до умеренной почечной недостаточности не влияли на фармакокинетику ромидепсина. После повторного приема не наблюдалось накопления концентрации в плазме крови.
Ромидепсин действует как пролекарство с дисульфидной связью, проходящим восстановление внутри клетки с высвобождением цинк-связывающего тиола. Тиол связывается с атомом цинка в кармане связывания Zn-зависимой гистондеацетилазы, блокируя его активность. Таким образом, это ингибитор HDAC. Многие ингибиторы HDAC являются потенциальными средствами лечения рака благодаря способности эпигенетически восстанавливать нормальную экспрессию генов-супрессоров опухоли, что может привести к остановке клеточного цикла, дифференцировке и апоптозу.
Использование ромидепсина всегда связано с побочными эффектами. В клинических испытаниях наиболее частыми были тошнота и рвота, усталость, инфекция, потеря аппетита, и заболевания крови (включая анемию, тромбоцитопению и лейкопению ). Он также был связан с инфекциями и метаболическими нарушениями (такими как аномальный уровень электролитов ), кожными реакциями, измененным вкусовым восприятием и изменениями сердечной электрической проводимости.
