Войти
Модельный вид синапса Синаптическая обрезка, фаза развития нервной системы, представляет собой процесс устранения синапсов, который происходит в период между ранним детством и наступлением половой зрелости у многих млекопитающих, включая человека. Обрезка начинается незадолго до рождения и продолжается до середины 20-х годов. Во время обрезки и аксон, и дендрит распадаются и отмирают. Традиционно он считался завершенным к моменту полового созревания, но исследования МРТ не учитывали это обстоятельство.
Мозг младенца увеличится в размере до 5 раз к взрослому возрасту, достигнув конечного размера примерно 86 (± 8) миллиардов нейронов. Два фактора способствует этому росту: рост синаптических связей между нейронами и миелинизацией из нервных волокон ; общее количество нейронов, однако, остается прежним. После подросткового возраста объем синаптических связей снова уменьшается из-за сокращения синапсов.
На обрезку влияют факторы окружающей среды, и многие считают, что это означает обучение.
При рождении нейроны зрительной и моторной коры имеют связи с верхним бугорком, спинным мозгом и мостом. Нейроны в каждой коре выборочно обрезаются, оставляя связи, которые установлены с функционально соответствующими центрами обработки. Таким образом, нейроны зрительной коры обрезают синапсы с нейронами спинного мозга, а моторная кора разрывает связи с верхними бугорками. Этот вариант обрезки известен как крупномасштабная стереотипная обрезка аксонов. Нейроны отправляют длинные ответвления аксонов в подходящие и неподходящие целевые области, и несоответствующие связи в конечном итоге отсекаются.
Регрессивные события уточняют изобилие связей, наблюдаемых в нейрогенезе, для создания специфических и зрелых схем. Апоптоз и обрезка - два основных метода разрыва нежелательных связей. При апоптозе нейрон погибает, и все связи, связанные с нейроном, также удаляются. Напротив, нейрон не умирает при обрезке, но требует отвода аксонов от синаптических связей, которые функционально не подходят.
Считается, что синаптическая обрезка предназначена для удаления ненужных нейронных структур из мозга; По мере развития человеческого мозга потребность в понимании более сложных структур становится все более актуальной, и считается, что более простые ассоциации, сформированные в детстве, заменяются сложными структурами.
Несмотря на то, что оно имеет несколько коннотаций с регуляцией когнитивного развития в детстве, обрезка считается процессом удаления нейронов, которые могли быть повреждены или деградировали, с целью дальнейшего улучшения «сетевой» способности определенной области мозга. Кроме того, было оговорено, что этот механизм работает не только в отношении развития и репарации, но также как средство постоянного поддержания более эффективной функции мозга путем удаления нейронов за счет их синаптической эффективности.
Обрезка, связанная с обучением, известна как мелкомасштабная обрезка терминальных ветвей аксонов. Аксоны расширяют короткие концевые ветви аксонов к нейронам в целевой области. Обрезка некоторых оконечных беседок проводится на конкурсной основе. Выбор обрезанных терминальных ветвей следует принципу «используй или потеряй», наблюдаемому в синаптической пластичности. Это означает, что часто используемые синапсы имеют прочные связи, в то время как редко используемые синапсы устраняются. Примеры, наблюдаемые у позвоночных, включают обрезку окончаний аксонов в нервно-мышечном соединении в периферической нервной системе и сокращение входов карабкающихся волокон в мозжечок в центральной нервной системе.
Что касается людей, синаптическая обрезка наблюдалась путем вывода различий в предполагаемом количестве глиальных клеток и нейронов между детьми и взрослыми, которые сильно различаются в медиодорсальном таламическом ядре.
В исследовании, проведенном в 2007 году Оксфордским университетом, исследователи сравнили мозг 8 новорожденных людей с мозгом 8 взрослых, используя оценки, основанные на размере и данных, собранных в результате стереологического фракционирования. Они показали, что в среднем оценки популяций взрослых нейронов были на 41% ниже, чем у новорожденных в области, которую они измеряли, в медиодорсальном таламическом ядре.
Однако с точки зрения глиальных клеток у взрослых было гораздо больше оценок, чем у новорожденных; В среднем 36,3 миллиона в мозге взрослых по сравнению с 10,6 миллиона в образцах новорожденных. Считается, что структура мозга изменяется, когда дегенерация и деафферентация происходят в постнатальных ситуациях, хотя в некоторых исследованиях эти явления не наблюдались. В случае развития нейроны, которые находятся в процессе потери из-за запрограммированной гибели клеток, вряд ли будут повторно использоваться, а скорее будут заменены новыми нейронными структурами или синаптическими структурами, и было обнаружено, что они происходят вместе со структурными изменениями в субстрате. -корковое серое вещество.
Синаптическая обрезка классифицируется отдельно от регрессивных событий, наблюдаемых в более старшем возрасте. В то время как обрезка в процессе развития зависит от опыта, ухудшающиеся связи, которые являются синонимом старости, не зависят. Стереотипную обрезку можно сравнить с процессом долбления и лепки камня в статую. Как только статуя будет завершена, погода начнет разрушать статую, и это представляет собой независимое от опыта удаление связей.
Все попытки создать системы искусственного интеллекта, которые обучаются путем отсечения неиспользуемых соединений, имеют проблему, заключающуюся в том, что каждый раз, когда они узнают что-то новое, они забывают все, чему они научились раньше. Поскольку биологический мозг подчиняется тем же законам физики, что и искусственный интеллект, как и все физические объекты, эти исследователи утверждают, что если бы биологический мозг обучался путем обрезки, он столкнулся бы с теми же катастрофическими проблемами забывания. Это указывается как особенно серьезная проблема, если обучение должно быть частью процесса развития, поскольку сохранение старых знаний необходимо для развивающих типов обучения, и поэтому утверждается, что синаптическое сокращение не может быть механизмом умственного развития.. Утверждается, что развивающие типы обучения должны использовать другие механизмы, которые не зависят от синаптического сокращения.
Одна из теорий, объясняющих, почему многие мозги синаптически обрезаются, когда человек или другой примат вырастает, заключается в том, что для поддержания синапсов потребляются питательные вещества, которые могут потребоваться в других частях тела во время роста и полового созревания. Эта теория не предполагает психической функции синаптического отсечения. Эмпирическое наблюдение о том, что человеческий мозг делится на две отдельные категории: одна, которая снижает синаптическую плотность примерно на 41% во время взросления, и другая синаптически неотеническая форма, в которой наблюдается очень незначительное или полное отсутствие снижения синаптической плотности, но между ними нет континуума, объяснимо. Согласно этой теории, это адаптация к физиологии с различными потребностями в питании, при которых одному типу необходимо высвободить питательные вещества для достижения полового созревания, в то время как другой тип может созревать половым путем за счет других перенаправлений питательных веществ, которые не связаны с уменьшением потребления питательных веществ мозгом. Ссылаясь на то, что большая часть затрат на питательные вещества в мозге приходится на поддержание мозговых клеток и их синапсов, а не на саму активацию, эта теория объясняет наблюдение, что некоторые мозги, по-видимому, продолжают сокращаться спустя годы после полового созревания в результате того, что некоторые мозги имеют больше надежные синапсы, что позволяет им годами пренебрегать, прежде чем синаптические шипы окончательно распадутся. Другая гипотеза, которая может объяснить прерывность, - это гипотеза ограниченного функционального генетического пространства, ограниченного тем фактом, что большая часть генома человека нуждается в отсутствии функций, специфичных для последовательности, чтобы избежать слишком большого количества вредных мутаций, предсказывая, что эволюция происходит за счет нескольких мутаций, происходящих с имеют большие эффекты, в то время как большинство мутаций вообще не имеют никаких эффектов.
Три модели, объясняющие сокращение синапсов, - это дегенерация аксонов, ретракция аксонов и отторжение аксонов. Во всех случаях синапсы формируются временным окончанием аксона, а устранение синапсов вызывается обрезкой аксона. Каждая модель предлагает свой метод удаления аксона для удаления синапса. При мелкомасштабной обрезке ветки аксонов нейральная активность считается важным регулятором, но молекулярный механизм остается неясным. Гормоны и трофические факторы считаются основными внешними факторами, регулирующими крупномасштабную стереотипную обрезку аксонов.
У дрозофилы во время метаморфоза происходят обширные изменения в нервной системе. Метаморфоз запускается экдизоном, и в этот период происходит обширная обрезка и реорганизация нейронной сети. Таким образом, предполагается, что обрезка у Drosophila запускается активацией рецепторов экдизона. Исследования денервации нервно-мышечного соединения позвоночных показали, что механизм удаления аксона очень напоминает дегенерацию Валлера. Однако глобальная и одновременная обрезка, наблюдаемая при дрозофилии, отличается от обрезки нервной системы млекопитающих, которая происходит локально и на нескольких стадиях развития.
Ветви аксонов втягиваются от дистального к проксимальному направлениям. Считается, что ретрактируемое содержимое аксона возвращается в другие части аксона. Биологический механизм, с помощью которого происходит отсечение аксонов, все еще остается неясным для центральной нервной системы млекопитающих. Однако обрезка была связана с молекулами наведения у мышей. Направляющие молекулы служат для управления поиском пути аксонов посредством отталкивания, а также инициируют отсечение избыточных синаптических связей. Лиганды семафорина и нейропилины и плексины рецепторов используются для индукции ретракции аксонов, чтобы инициировать обрезку гиппокампо-перегородки и инфрапирамидного пучка (IPB). Было обнаружено, что стереотипное обрезание выступов гиппокампа значительно нарушается у мышей с дефектом Plexin-A3. В частности, аксоны, которые связаны с временной мишенью, будут втягиваться, когда рецепторы Plexin-A3 активируются семафориновыми лигандами класса 3. В IPB экспрессия мРНК для Sema3F присутствует в гиппокампе пренатально, теряется постнатально и возвращается в ориентировочный слой. По совпадению, начало обрезки IPB происходит примерно в то же время. В случае выступов перегородки гиппокампа за экспрессией мРНК для Sema3A следовало начало обрезки через 3 дня. Это говорит о том, что обрезка запускается, когда лиганд достигает пороговых уровней белка в течение нескольких дней после детектируемой экспрессии мРНК. Обрезка аксонов вдоль зрительного кортикоспинального тракта (CST) является дефектной у мутантов нейропилина-2 и мышей с двойными мутантами плексина-A3 и плексина-A4. Sema3F также экспрессируется в спинном мозге во время процесса обрезки. У этих мутантов не наблюдается моторного дефекта обрезки CST.
Стереотипная обрезка также наблюдалась при адаптации чрезмерно вытянутых ветвей аксонов из образования ретинотопии. Было обнаружено, что эфрин и рецепторы эфрина, Eph, регулируют и направляют ветви аксонов сетчатки. Форвард сигнализации между эфриными-A и EPHA, вдоль передним - задней осью, было обнаружено, ингибируют сетчатки аксонов ветвь формирования заднего к концевой зоне. Прямая передача сигналов также способствует сокращению аксонов, которые достигли терминальной зоны. Однако остается неясным, применяется ли механизм ретракции, наблюдаемый при обрезке IPB, в аксонах сетчатки.
Было обнаружено, что обратная передача сигналов между белками ephrin-B и их тирозинкиназами рецепторов Eph запускает механизм ретракции в IPB. Наблюдается, что эфрин-B3 преобразует зависимые от фосфорилирования тирозина обратные сигналы в аксоны гиппокампа, которые запускают обрезку избыточных волокон IPB. Предлагаемый путь включает экспрессию EphB на поверхности клеток-мишеней, что приводит к фосфорилированию тирозина эфрина-B3. Последующее связывание ephrin-B3 с цитоплазматическим адаптерным белком Grb4 приводит к привлечению и связыванию активированных киназ Dock180 и p21 (PAK). Связывание Dock180 увеличивает уровни Rac-GTP, а PAK обеспечивает передачу сигналов активного Rac в нисходящем направлении, что приводит к ретракции аксона и, в конечном итоге, сокращению.
Покадровая визуализация отступающих аксонов в нервно-мышечных соединениях мышей показала отрыв аксонов как возможный механизм сокращения. Отступающий аксон двигался в порядке от дистального к проксимальному и напоминал ретракцию. Однако было много случаев, когда остатки сбрасывались при втягивании аксонов. Остатки, названные аксосомами, содержали те же органеллы, что и в луковицах, прикрепленных к концам аксонов, и обычно находились в непосредственной близости от луковиц. Это указывает на то, что аксосомы происходят от луковиц. Более того, аксосомы не имели электронно-плотных цитоплазм или поврежденных митохондрий, что указывает на то, что они не образовались в результате валлеровской дегенерации.
Было высказано предположение, что синаптическая обрезка играет определенную роль в патологии нарушений развития нервной системы, таких как шизофрения, а также в расстройстве аутистического спектра.
Микроглия участвует в сокращении синапсов, поскольку они играют роль как в иммунном ответе в виде макрофагов, так и в поддержании нейронов и синаптической пластичности в ЦНС во время внутриутробного развития, раннего постнатального развития и подросткового возраста, когда они поглощают ненужные или избыточные синапсы через фагоцитоз. Поглощение и захват синапсов микроглией, как было определено, повышено в изолированных синаптосомах пациентов мужского пола с шизофренией по сравнению со здоровым контролем, что указывает на усиление индуцированного микроглией синаптического отсечения у этих людей. Опосредованная микроглией синаптическая обрезка также активируется в позднем подростковом и раннем взрослом возрасте, что также может объяснять возраст начала шизофрении, о котором часто сообщают примерно в это время развития (от позднего подросткового возраста до начала 20-летнего возраста для мужчин и среднего возраста). до 20 лет для женщин). Было обнаружено, что лекарственный препарат миноциклин, полусинтетический проникающий в мозг тетрациклиновый антибиотик, в некоторой степени обращает вспять эти изменения, внесенные в синаптосомы пациента, путем подавления синаптической отсечения.
Гены в локусе компонента 4 комплемента (C4) главного комплекса гистосовместимости (MHC), которые кодируют факторы комплемента, также были связаны с риском шизофрении посредством исследований сцепления генов. Тот факт, что некоторые из этих факторов комплемента участвуют в передаче сигналов во время синаптической обрезки, также, по-видимому, предполагает, что риск шизофрении может быть связан с синаптической обрезкой. В частности, было обнаружено, что факторы комплемента C1q и C3 играют роль в опосредованном микроглией синаптическом сокращении.Носители вариантов риска C4 также были связаны с этим типом переполнения синапсов в микроглии. Предлагаемый механизм этого взаимодействия заключается в увеличении отложения фактора комплемента C3 на синаптосомы как следствие повышенной экспрессии C4A у этих носителей варианта риска.
