Войти
Nav1.7 - это канал ионов натрия что у человека кодируется геном SCN9A. Обычно он экспрессируется на высоком уровне в двух типах нейронов : ноцицептивных (болевых) нейронах в ганглии дорзального корешка (DRG) и ганглии тройничного нерва и <14.>симпатические ганглии нейроны, которые являются частью вегетативной (непроизвольной) нервной системы.
Nav1.7 представляет собой натриевый канал с регулируемым напряжением и играет критическую роль в генерации и проведении потенциалов действия и, таким образом, важна для электрической сигнализации. большинством возбудимых клеток. Na v 1,7 присутствует на окончаниях чувствительных к боли нервов, ноцицепторов, близко к области, где инициируется импульс. Стимуляция нервных окончаний ноцицептора производит «генераторные потенциалы», которые представляют собой небольшие изменения напряжения на мембранах нейронов. Канал Na v 1,7 усиливает эти деполяризации мембраны, и когда разность мембранных потенциалов достигает определенного порога, нейрон срабатывает. В сенсорных нейронах множественные потенцизависимые натриевые токи можно дифференцировать по их зависимости от напряжения и по чувствительности к блокатору потенциалзависимых натриевых каналов тетродотоксину. Канал Na v 1,7 производит быстро активирующий и инактивирующий ток, чувствительный к уровню тетродотоксина. Na v 1,7 важен на ранних фазах нейронального электрогенеза. Активность Na v 1.7 заключается в медленном переходе канала в неактивное состояние, когда он деполяризован, даже в незначительной степени. Это свойство позволяет этим каналам оставаться доступными для активации даже при небольших или медленно развивающихся деполяризациях. Стимуляция нервных окончаний ноцицептора производит «генераторные потенциалы», небольшие изменения напряжения на мембранах нейронов. Это приводит нейроны к напряжению, которое стимулирует Nav1,8, что имеет более деполяризованный порог активации, который производит большую часть трансмембранного тока, ответственного за деполяризующую фазу потенциалов действия.
Критическая роль Na v 1,7 в ноцицепции и боли была первоначально показана с использованием Cre-Lox рекомбинация тканеспецифичных мышей с нокаутом. У этих трансгенных мышей, в частности, отсутствует Na v 1,7 в Nav1,8 положительных ноцицепторах, и они показали сниженные поведенческие реакции, в частности, на анализы острой механической и воспалительной боли. В то же время поведенческие реакции на острую термическую и невропатическую боль остались неизменными. Однако экспрессия Na v 1,7 не ограничивается Na v 1,8-положительными нейронами DRG. Дальнейшая работа по изучению поведенческой реакции двух других линий трансгенных мышей; в одном из них отсутствует Na v 1,7 во всех нейронах DRG, а в другом отсутствует Na v 1,7 во всех нейронах DRG, а также во всех симпатических нейронах, были выявлены различные наборы периферических нейронов, специфичных для модальности. Следовательно, Na v 1,7, экспрессируемый в нейронах DRG, положительных по Na v 1,8, является критическим для нормальных ответов на анализы острой механической и воспалительной боли. В то время как Na v 1,7, выраженный в Na v 1,8 негативных нейронах DRG, является критическим для нормальных ответов на анализы острой тепловой боли. Наконец, Nav1.7, экспрессируемый в симпатических нейронах, имеет решающее значение для нормальных поведенческих реакций на анализы нейропатической боли.
Мутация Na v 1,7 может привести к первичной эритромелалгии (PE), аутосомно-доминантному наследственному заболеванию, которое характеризуется приступы или эпизоды симметричного жжения боли в ступнях, голенях, а иногда и в руках, повышение температуры кожи на пораженных участках и покраснение конечностей. Мутация вызывает чрезмерную активность канала, что свидетельствует о том, что Na v 1,7 обеспечивает усиление передачи сигналов боли у людей. Было обнаружено, что миссенс-мутация в гене SCN9A влияет на консервативные остатки в порообразующей α-субъединице Na v 1,7 канала. Многочисленные исследования показали, что дюжина мутаций SCN9A в нескольких семьях вызывает эритромелагию. Все наблюдаемые мутации эритромелалгии являются миссенс-мутациями, которые изменяют важные и высококонсервативные аминокислотные остатки белка Na v 1,7. Большинство мутаций, вызывающих ПЭ, локализованы в цитоплазматических линкерах канала Na v 1,7, однако некоторые мутации присутствуют в трансмембранных доменах канала. Мутации PE вызывают гиперполяризационный сдвиг в зависимости активации канала от напряжения, что позволяет каналу активироваться при меньших, чем нормальные, деполяризациях, тем самым повышая активность Na v 1,7. Более того, большинство мутаций PE также замедляют дезактивацию, таким образом, сохраняя канал открытым после его активации. Кроме того, в ответ на медленный, деполяризующий стимул большинство мутантных каналов будут генерировать больший, чем обычно, ток натрия. Каждое из этих изменений в активации и деактивации может вносить вклад в повышенную возбудимость сигнализирующих о боли нейронов DRG, экспрессирующих эти мутантные каналы, тем самым вызывая чрезмерную чувствительность к боли (гипералгезия ). Хотя экспрессия мутаций PE Na v 1.7 вызывает гипервозбудимость в нейронах DRG, исследования на культивированных крысах в нейронах симпатического ганглия показывают, что экспрессия этих же мутаций PE приводит к снижению возбудимости этих клетки. Это происходит потому, что каналы Na v 1,8, которые избирательно экспрессируются в дополнение к Na v 1,7 в нейронах DRG, не присутствуют в нейронах симпатических ганглиев. Таким образом, недостаток Na v 1,7 приводит к инактивации натриевых каналов, что приводит к снижению возбудимости. Таким образом, физиологическое взаимодействие Na v 1,7 и Na v 1,8 может объяснить причину, по которой ПЭ проявляется болью из-за повышенной возбудимости ноцицепторов и дисфункцией симпатической нервной системы, которая наиболее выражена. вероятно, из-за гиповозбудимости нейронов симпатических ганглиев. Недавние исследования связали дефект SCN9A с врожденной нечувствительностью к боли.
Пароксизмальным крайним болевым расстройством (PEPD) - еще одним редким, очень сильным болевым расстройством. Подобно первичной эритромелалгии, PEPD аналогичным образом является результатом мутации с усилением функции в гене, кодирующем канал Na v 1,7. Сниженная инактивация, вызванная мутацией, является причиной продленных потенциалов действия и повторяющихся возбуждений. Такое измененное возбуждение вызовет усиление болевых ощущений и активность симпатической нервной системы, что приведет к фенотипу, наблюдаемому у пациентов с PEPD.
Лица с врожденной нечувствительностью к боли имеют безболезненные травмы, начинающиеся в младенчестве, но в остальном нормальные сенсорные реакции при осмотре. У пациентов часто бывают синяки и порезы, и часто диагноз ставится только из-за хромоты или отсутствия использования конечности. Сообщается, что люди могут ходить по горящим углям, вставлять ножи и протыкать руки шипами. Было замечено, что нечувствительность к боли, по-видимому, не связана с дегенерацией аксонов.
Мутация, которая вызывает потерю функции Na v 1.7, была обнаружена в трех кровнородственных семьях из северного Пакистана. Все наблюдаемые мутации были нонсенс-мутациями, при этом у большинства пораженных пациентов была гомозиготная мутация в гене SCN9A. Это открытие связывало потерю функции Na v 1,7 с неспособностью испытывать боль. Это контрастирует с генетической основой первичной эритромелалгии, при которой заболевание является результатом мутаций, связанных с увеличением функции.
Местные анестетики, например лидокаин, а также противосудорожное средство фенитоин опосредуют свои обезболивающие, неизбирательно блокируя потенциал-управляемые натриевые каналы. Na v 1,7, а также Nav1,3, Na v 1,8 и Nav1,9 являются конкретными каналами, которые участвуют в боли сигнализация. Таким образом, блокада этих конкретных каналов, вероятно, лежит в основе обезболивания местными анестетиками и противосудорожными средствами, такими как фенитоин. Кроме того, ингибирование этих каналов также, вероятно, отвечает за обезболивающую эффективность некоторых трициклических антидепрессантов и мексилетина.
Мутации Na v 1,7 были связаны с зудом (зудом), а генетические нокауты Na v 1,7 и антитела, которые ингибируют Na v 1,7, также, по-видимому, подавляют зуд.
Поскольку канал Na v 1,7, по-видимому, является очень важным компонентом ноцицепции, с нулевой активностью, обеспечивающей полное обезболивание, возник огромный интерес к разработке селективного Na v 1,7-канальные блокаторы как потенциально новые анальгетики. Поскольку Na v 1,7 не присутствует в сердечной ткани или центральной нервной системе, селективные блокаторы Na v 1,7, в отличие от неселективных блокаторов, таких как местные анестетики, можно безопасно использовать системно. для снятия боли. Более того, селективные блокаторы Na v 1,7 могут оказаться гораздо более эффективными анальгетиками и с меньшим количеством нежелательных эффектов по сравнению с существующими фармакотерапевтическими препаратами.
Ряд селективных блокаторов Na v <218 Блокаторы>1,7 (и / или Na v 1,8) находятся в стадии клинической разработки, включая фунапид (TV-45070, XEN402), PF-05089771, DSP-2230 и (GDC-0287). Ральфинамид (ранее NW-1029, FCE-26742A, PNU-0154339E) представляет собой мультимодальный неселективный Na v блокатор каналов, который разрабатывается для лечения боли.
Неожиданно было обнаружено, что многие сильнодействующие блокаторы Na v 1,7 являются клинически эффективными, но только относительно слабыми анальгетиками. Недавно было выяснено, что врожденная потеря Nav v 1,7 приводит к резкому увеличению уровней эндогенных энкефалинов, и было обнаружено, что блокирование этих опиоиды с антагонистом опиоидов налоксон позволили повысить болевую чувствительность как у мышей Nav v 1,7, так и у женщин с дефектным Nav v 1.7 и связанная с ним врожденная нечувствительность к боли. Разработка пептида, полученного из яда, JNJ63955, позволила селективное ингибирование Nav1.7 только в закрытом состоянии, что дало результаты на мышах, намного более сходные с моделями нокаута. Возможно, что блокада канала максимальна только тогда, когда канал заблокирован в закрытом состоянии. По-видимому, полная инактивация опосредованного Na v 1,7 оттока натрия необходима для повышения экспрессии энкефалина, достаточного для достижения полного обезболивания. До разработки JNJ63955 наиболее сильные антагонисты [Na v 1,7] не смогли достичь той же степени обезболивания, что и врожденная неактивность Na v 1,7. Предлагаемый механизм также предполагает, что обезболивающие эффекты блокаторов Na v 1,7 могут быть значительно усилены совместным введением экзогенных опиоидов или ингибиторов энкефалиназы. В поддержку этой идеи в клинических исследованиях уже наблюдалось сильное обезболивающее действие местных анестетиков и местных опиоидов.
Дополнительным следствием вышеупомянутых результатов является то, что врожденная нечувствительность к боли может быть клинически излечена антагонистами опиоидов. 156>
