Войти
Повреждение метаболитов может происходить из-за промискуитета ферментов или спонтанных химических реакций. Многие метаболиты являются химически активными и нестабильными и могут вступать в реакции с другими компонентами клетки или пройти нежелательные изменения. Ферментативно или химически поврежденные метаболиты всегда бесполезны и часто токсичны. Чтобы предотвратить токсичность, которая может возникнуть в результате накопления поврежденных метаболитов, у организмов есть системы контроля повреждений, которые:
Системы контроля повреждений могут включать один или несколько конкретных ферментов.
Подобно ДНК и белкам, метаболиты склонны к повреждению, которое может происходить химически или из-за разнородности ферментов. О повреждении метаболитов известно гораздо меньше, чем о повреждении ДНК и белков, отчасти из-за огромного разнообразия и количества подверженных повреждению метаболитов.
Примеры спонтанных химических реакций, через которые метаболит может проходить in vivo. Многие метаболиты химически реактивны и нестабильны, поэтому подвержены химическому повреждению. Как правило, любая реакция, которая происходит in vitro в физиологических условиях, также может происходить in vivo. Некоторые метаболиты настолько реактивны, что их период полураспада в клетке измеряется минутами. Например, промежуточный гликолитический 1,3-бисфосфоглицериновая кислота имеет период полураспада 27 минут in vivo. Типичными типами реакций химического повреждения, которые могут происходить с метаболитами, являются рацемизация, перегруппировка, элиминация, фотодиссоциация, добавление и конденсация.
Хотя ферменты, как правило, специфичны по отношению к своему субстрату, побочные ферментативные активности ( неразборчивость ферментов ) могут привести к образованию токсичных или бесполезных продуктов. Эти побочные реакции протекают гораздо медленнее, чем их нормальные физиологические реакции, но накопление поврежденных метаболитов со временем может быть значительным. Например, митохондриальная малатдегидрогеназа восстанавливает альфа-кетоглутарат до L-2-гидроксиглутарата в 10 7 раз менее эффективно, чем его обычный субстрат оксалоацетат, но L-2-гидроксиглутарат все еще может накапливаться до нескольких граммов в день у взрослого человека.
Системы контроля повреждений для метаболитов аналогичны системам для ДНК или белков. Реакции на повреждение представлены красными стрелками, тогда как реакции контроля повреждений представлены синими стрелками. Сплошная черная стрелка внизу указывает на нормальные ферментативные реакции, а пунктирная черная стрелка указывает на относительно медленную спонтанную реакцию. a) Повреждения макромолекул в результате спонтанных реакций или ферментативных ошибок можно устранить с помощью систем ферментативного контроля. б) Тот же принцип применим к метаболитам, которые также подвержены повреждению из-за ферментативных ошибок или спонтанных химических реакций. Системы восстановления Metabolite могут либо устранить повреждение, либо предотвратить его; направленный перелив - частный случай упреждения ущерба. Системы контроля за повреждением метаболитов делятся на три категории:
Ремонт повреждений - это преобразование поврежденного метаболита обратно в его исходное состояние посредством одной или нескольких ферментативных реакций; эта концепция похожа на репарацию ДНК и репарацию белков. Например, беспорядочная активность по малатдегидрогеназе вызывает уменьшение альфа-кето- к L-2-hydroxyglutarate. Это соединение является тупиковым метаболитом и не является субстратом для каких-либо других ферментов центрального метаболизма, а его накопление в организме человека вызывает L-2-гидроксиглутаровую ацидурию. Фермент репарации L-2-гидроксиглутаратдегидрогеназа окисляет L-2-гидроксиглутарат обратно до альфа-кетоглутарата, таким образом восстанавливая этот метаболит. У людей L-2-гидроксиглутаратдегидрогеназа использует FAD в качестве кофактора, в то время как фермент E. coli снижает молекулярный кислород.
Упреждение предотвращает нанесение ущерба. Это достигается либо путем преобразования реактивных метаболитов в менее вредные, либо за счет ускорения недостаточно быстрой химической реакции. Реактивный метаболит может быть либо побочным продуктом, либо нормальным, но высокореактивным промежуточным продуктом.
Например, побочное действие Рубиско дает небольшие количества ксилулозо-1,5-бисфосфата, который может ингибировать активность Рубиско. Фермент CbbY дефосфорилирует ксилулозо-1,5-бисфосфат до природного метаболита ксилулозо-5-фосфата, тем самым предотвращая ингибирование Rubisco.
Направленный перелив - это особый случай упреждения повреждения, когда избыток нормального, но реактивного метаболита может привести к образованию токсичных продуктов. Таким образом, предотвращение этого превышения - это предотвращение потенциального ущерба.
Первые два промежуточных продукта в биосинтезе рибофлавина обладают высокой реакционной способностью и могут спонтанно распадаться на 5-фосфорибозиламин и продукты реакции Майяра, которые обладают высокой реакционной способностью и вредны. Фермент COG3236 гидролизует эти два первых промежуточных продукта до двух менее вредных продуктов, предотвращая тем самым вред, который они могли бы причинить в противном случае.
У людей L-2-гидроксиглутаровая ацидурия была первым заболеванием, связанным с отсутствием фермента восстановления метаболитов. Мутации в гене L2HGDH вызывают накопление L-2-гидроксиглутарата, который является структурным аналогом глутамата и альфа-кетоглутарата и предположительно ингибирует другие ферменты или переносчики.
Моделирование метаболической сети направлено на воспроизведение клеточного метаболизма in silico. Повреждение и восстановление метаболитов приводят к затратам клеточной энергии и, следовательно, должны быть включены в метаболические модели в масштабе генома, чтобы эти модели могли более эффективно руководить проектированием метаболической инженерии.
Кроме того, гены, кодирующие до сих пор нераспознанные системы контроля повреждений метаболитов, могут составлять значительную часть многих консервативных генов с неизвестной функцией, обнаруженных в геномах всех организмов.
Когда чужеродный путь установлен в организме хозяина (`` шасси ''), и даже когда нативный путь сильно активирован, реактивные промежуточные соединения могут накапливаться до уровней, которые негативно влияют на жизнеспособность, рост и поток через этот путь, потому что соответствующий контроль повреждений система отсутствует или перегружена. Таким образом, для поддержки проектов в области синтетической биологии и метаболической инженерии могут потребоваться инженерные системы контроля повреждений.
