Войти
Интерлейкин-17A - это белок, который у человека кодируется геном IL17A .
Белок, кодируемый этим геном, является провоспалительным цитокин, продуцируемый активированными Т-клетками. Этот цитокин регулирует активность NF-kappaB и митоген-активируемых протеинкиназ. Этот цитокин может стимулировать экспрессию IL6 и циклооксигеназы-2 (PTGS2 / COX-2), а также увеличивать выработку оксида азота. (НЕТ).
IL-17A, часто называемый IL-17, первоначально был обнаружен на уровне транскрипции Rouvier et al. в 1993 г. из Т-клеточной гибридомы грызунов, полученной в результате слияния клона цитотоксических Т-клеток мыши и Т-клеточной лимфомы крысы. Через несколько лет Яо и Кеннеди клонировали человеческий и мышиный IL-17A. Лимфоциты, включая CD4 +, CD8 +, гамма-дельта T (γδ-T), инвариантные NKT и врожденные лимфоидные клетки (ILC), являются основными источниками IL-17A. Сообщалось также, что не-Т-клетки, такие как нейтрофилы, при определенных обстоятельствах продуцируют IL-17A. IL-17A, продуцирующий Т-хелперные клетки (Th17 клетки), представляют собой отдельный клон от линий Th1 и Tdiv class="ht" CD4 +, и для дифференцировки Th17-клеток требуются STAT3 и RORC. Рецептор А IL-17A (IL-17RA) был сначала выделен и клонирован из клеток тимомы EL4 мыши, и биоактивность IL-17A была подтверждена путем стимуляции активности транскрипционного фактора NF-каппа B и интерлейкина-6 ( IL-6) секреция фибробластами. IL-17RA соединяется с IL-17RC для связывания и передачи сигналов IL-17A и IL-17F.
Высокие уровни этого цитокина связаны с несколькими хроническими воспалительными процессами. заболевания, включая ревматоидный артрит, псориаз и рассеянный склероз.
Рассеянный склероз (РС) - неврологическое заболевание, вызванное иммунной системой. клетки, которые атакуют и разрушают миелиновую оболочку, изолирующую нейроны головного и спинного мозга. Это заболевание и его животная модель экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE) исторически были связаны с открытием Th17 клеток. Однако повышенная экспрессия IL-17A в очагах рассеянного склероза (РС), а также в периферической крови была задокументирована до идентификации клеток Th17. Было показано, что человеческие клетки TH17 эффективно пересекают гематоэнцефалический барьер в очагах рассеянного склероза, способствуя воспалению центральной нервной системы.
Псориаз представляет собой аутовоспалительное заболевание кожи, характеризующееся ограниченным Малиново-красные, серебристые, похожие на бляшки воспалительные поражения. Первоначально псориаз считался Th1-опосредованным заболеванием, поскольку повышенные уровни IFN-γ, TNF-α и IL-12 были обнаружены в сыворотка и поражения больных псориазом. Однако обнаружение клеток, продуцирующих IL-17, а также транскриптов IL17A в очагах поражения у пациентов с псориазом, позволило предположить, что клетки Th17 могут взаимодействовать с клетками Th1, управляя патологией при псориазе. Уровни IL-17A в синовиальной оболочке коррелируют с повреждением тканей, тогда как уровни IFN-γ коррелируют с защитой. Прямое клиническое значение IL-17A при РА исходит из недавних клинических испытаний, которые показали, что два анти-IL-17A антитела, а именно Секукинумаб и Иксекизумаб, оказывают значительную пользу этим пациентам.
Клетки Th17 также сильно связаны ревматоидными артрит (РА), хроническое заболевание с симптомами, включая хроническое воспаление суставов, выработку аутоантител, что приводит к разрушению хряща и кости.
Клетки Th17 и IL-17 также связаны с Болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), две основные формы воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Клетки Th17 массово инфильтрируются в воспаленную ткань пациентов с ВЗК, и исследования как in vitro, так и in vivo показали, что цитокины, связанные с Th17, могут инициировать и усиливать множественные провоспалительные пути. О повышенных уровнях IL-17A при ВЗК сообщали несколько групп. Тем не менее, сигнатурные цитокины Th17, такие как IL-17A и IL-22, могут нацеливаться на эпителиальные клетки кишечника и способствовать активации регуляторных путей и обеспечивать защиту в желудочно-кишечном тракте. С этой целью недавние клинические испытания, нацеленные на IL-17A при ВЗК, были отрицательными и фактически показали увеличение нежелательных явлений в группе лечения. Эти данные подняли вопрос о роли IL-17A в патогенезе ВЗК и предположили, что повышенный уровень IL-17A может быть полезным для пациентов с ВЗК.
Системная красная волчанка, обычно называемая СКВ или волчанкой, представляет собой сложное иммунное заболевание, поражающее кожу, суставы, почки и мозг. Хотя точная причина волчанки полностью не известна, сообщалось, что клетки IL-17 и Th17 участвуют в патогенезе заболевания. Сообщалось, что уровни IL-17 в сыворотке также повышены у пациентов с СКВ по сравнению с контрольной группой, и было показано, что путь Th17 управляет аутоиммунными ответами в доклинических моделях волчанки на мышах. Что еще более важно, клетки, продуцирующие IL-17 и IL-17, также обнаруживаются в биоптатах ткани почек и кожи пациентов с СКВ.
Повышенные уровни IL-17A были обнаружены в в мокроте и в жидкости бронхоальвеолярного лаважа пациентов с астмой установлена положительная корреляция между выработкой IL-17A и тяжестью астмы. В моделях на мышах лечение дексаметазоном подавляет высвобождение Tdiv class="ht"-связанных цитокинов, но не влияет на продукцию IL-17A. Кроме того, опосредованное клетками Th17 воспаление дыхательных путей и гиперреактивность дыхательных путей устойчивы к стероидам, что указывает на потенциальную роль клеток Th17 в резистентной к стероидам астме. Однако недавнее испытание с использованием анти-IL-17RA не показало эффективности у субъектов, страдающих астмой.
Недавние исследования предположили участие иммунологических механизмов в ХОБЛ. Увеличение количества клеток Th17 наблюдалось у пациентов с ХОБЛ по сравнению с нынешними курильщиками без ХОБЛ и здоровыми субъектами, и были обнаружены обратные корреляции между клетками Th17 с функцией легких. Профили экспрессии генов бронхиальной чистки, полученные от пациентов с ХОБЛ, также связывали функцию легких с несколькими сигнатурными генами Th17, такими как SAA1, SAA2, SLC26A4 и LCN2. Исследования на животных показали, что сигаретный дым способствует дифференцировке патогенного Th17 и вызывает эмфизему, в то время как блокирование IL-17A с помощью нейтрализующих антител значительно снижает рекрутирование нейтрофилов и патологический показатель воспаления дыхательных путей у мышей, подвергшихся воздействию табачного дыма.
Было показано, что для защиты хозяина IL-17A наиболее эффективен против инфекции, вызываемой внеклеточными бактериями и грибами. Основная функция клеток Th17 - это контроль микробиоты кишечника, а также удаление внеклеточных бактерий и грибов. Было показано, что передача сигналов рецептора IL-17A и IL-17 играет защитную роль в защите хозяина от многих бактериальных и грибковых патогенов, включая Klebsiella pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Candida albicans, Coccidioides posadasii, Histoplasma capsulatum и Blastomyces dermatitidis. Однако IL-17A, по-видимому, вреден при вирусной инфекции, такой как грипп, за счет нейтрофильного воспаления.
Требования передачи сигналов рецептора IL-17A и IL-17 для защиты хозяина были хорошо задокументированы и оценены до идентификации Клетки Th17 как независимый клон Т-хелперов. В экспериментальных моделях пневмонии мыши с нокаутом по IL-17A или IL-17RA обладают повышенной чувствительностью к различным грамотрицательным бактериям, таким как Klebsiella pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae. Напротив, данные показывают, что IL-23 и IL-17A не требуются для защиты от первичной инфекции, вызываемой внутриклеточными бактериями Mycobacterium tuberculosis. И мыши с нокаутом по IL-17RA, и мыши с нокаутом по IL-23p19 избавились от первичной инфекции M. tuberculosis. Однако IL-17A необходим для защиты от первичной инфекции, вызываемой различными внутриклеточными бактериями, Francisella tularensis.
Исследования на мышах с использованием мышей, нокаутированных по IL-17RA, и мышей, нокаутированных по IL-17A, с адаптированными мышами. грипп (PR8), а также пандемический штамм H1N1 2009 года [93] подтверждают, что IL-17A играет пагубную роль в опосредовании острого повреждения легких.
Роль адаптивных иммунных ответов, опосредованных антигенспецифическим Th17. был исследован совсем недавно. Было также показано, что антигенспецифические клетки Th17 распознают консервативные белковые антигены среди различных штаммов K. pneumoniae и обеспечивают независимую от серотипа защиту широкого спектра. Антигенспецифические CD4 Т-клетки также ограничивают носоглоточную колонизацию S. pneumoniae на моделях мышей. Кроме того, иммунизация цельноклеточным антигеном пневмококка и несколькими производными обеспечивала опосредованную IL-17, но не зависимую от антител, защиту от заражения S. pneumoniae. Было показано, что при грибковой инфекции продуцирующий IL-17 клон с TCR, специфичным для калнексина из Blastomyces dermatitidis, обеспечивает защиту от эволюционно родственных видов грибов, включая Histoplasma spp.
В туморогенезе, Было показано, что IL-17A рекрутирует клетки-супрессоры миелоидного происхождения (MDSC) для ослабления противоопухолевого иммунитета. IL-17A может также усиливать рост опухоли in vivo за счет индукции IL-6, который, в свою очередь, активирует трансдуктор сигнала онкогенного фактора транскрипции и активатор транскрипции 3 (STAT3) и активирует гены, способствующие выживанию, и проангиогенные гены в опухолях. Точная роль IL-17A в ангиогенезе еще не определена, и текущие данные предполагают, что IL-17A может стимулировать или подавлять развитие опухоли. IL-17A, по-видимому, способствует развитию колоректальной карциномы, стимулируя ангиогенез за счет стимулирования продукции VEGF раковыми клетками, и было показано, что IL-17A также опосредует устойчивость опухоли к терапии против VEGF за счет привлечения MDSC.
Однако мыши IL-17A KO были более восприимчивы к развитию метастатической меланомы легких, что позволяет предположить, что IL-17A может, возможно, способствовать выработке мощного противоопухолевого цитокина IFN-γ, продуцируемого цитотоксическими Т-клетками. Действительно, данные по раку яичников предполагают, что клетки Th17 положительно коррелируют с иммунитетом, опосредованным NK-клетками, и противоопухолевыми ответами CD8.
Присутствие IL-17 было доказано в ряд глазных заболеваний, связанных с неоваскуляризацией. Повышенная концентрация IL-17 была обнаружена в стекловидном теле во время пролиферативной диабетической ретинопатии. Повышенная концентрация Th17-клеток и более высокие концентрации IL-17 наблюдались у пациентов с возрастной дегенерацией желтого пятна.
Обнаружение ключевой роли клеток, продуцирующих IL-17A и IL-17A, в воспалении, аутоиммунных заболеваниях и защите хозяина привело к экспериментальному нацеливанию пути IL-17A у животных. модели заболеваний, а также в клинических испытаниях на людях. Было доказано, что нацеливание на IL-17A является хорошим подходом, поскольку анти-IL-17A одобрен FDA для лечения псориаза в 2015 году.
Секукинумаб (анти-IL-17A) был протестирован при псориазе и Первый отчет, показывающий, что секукинумаб эффективен по сравнению с плацебо, был опубликован в 2010 году. В 2015 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрили анти-IL-17 для лечения псориаза.
Помимо моноклональных антител, были идентифицированы высокоспецифичные и сильные ингибиторы, нацеленные на специфический для Th17 фактор транскрипции RORγt, и было обнаружено, что они являются высокоэффективными.
Витамин D, мощный иммуномодулятор, также подавляет клетки Th17 дифференциация и функции несколькими исследовательскими группами. Было обнаружено, что активная форма витамина D «серьезно нарушает» продукцию цитокинов IL17 и IL-17F клетками Th17.
Эта статья включает текст из Национального Библиотека медицины, которая находится в общественном достоянии.
.. 