Войти
| ВИЧ-ассоциированные нейрокогнитивные расстройства | |
|---|---|
| Другие названия | СПИД-деменция комплекс (ADC), ВИЧ деменция, ВИЧ-ассоциированная деменция (HAD), ВИЧ-энцефалопатия, легкое нейрокогнитивное расстройство (БДН), бессимптомное нейрокогнитивное расстройство (AND) |
| Специальность | Инфекционные заболевания, неврология |
ВИЧ-ассоциированные нейрокогнитивные расстройства (HAND ) представляют собой неврологические расстройства, связанные с HIV инфекцией и СПИДом. HAND может включать неврологические расстройства различной степени тяжести. Связанные с ВИЧ нейрокогнитивные расстройства связаны с метаболической энцефалопатией, вызванной ВИЧ инфекцией и подпитываемой иммунной активацией макрофагов и микроглии. Эти клетки активно инфицированы ВИЧ и секретируют нейротоксины как хозяина, так и вирусного происхождения. Существенными особенностями комплекса деменции при СПИДе (ADC) являются инвалидизирующие когнитивные нарушения, сопровождающиеся двигательной дисфункцией, проблемами речи и изменением поведения. Когнитивные нарушения характеризуются медлительностью умственного развития, проблемами с памятью и плохой концентрацией. Двигательные симптомы включают потерю контроля над мелкой моторикой, что приводит к неуклюжести, нарушению равновесия и тремору. Поведенческие изменения могут включать апатию, летаргию, а также снижение эмоциональных реакций и спонтанности. Гистопатологически определяется по инфильтрации моноцитов и макрофагов в центральную нервную систему (ЦНС), глиоз, бледность миелиновых оболочек, аномалии дендритных процессов и нейрональная потеря.
ADC обычно возникает после многих лет ВИЧ-инфекции и связаны с низким уровнем CD4 + Т-лимфоцитов и высокой вирусной нагрузкой в плазме. Иногда это рассматривается как первый признак начала СПИДа. Распространенность составляет 10–24% в западных странах и наблюдается только в 1–2% случаев инфицирования в Индии. С появлением высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) заболеваемость ADC снизилась в развитых странах, хотя его распространенность составляет увеличивается. ВААРТ может предотвратить или отсрочить начало ADC у людей с ВИЧ-инфекцией, а также может улучшить умственную функцию у людей, которые уже имеют ADC.
Деменция существует только тогда, когда нейрокогнитивные нарушения у пациента достаточно серьезны, чтобы заметно мешать повседневной деятельности. То есть пациент обычно не может работать и не может заботиться о себе. Перед этим у пациента отмечается легкое нейрокогнитивное расстройство.
Когнитивные нарушения, связанные с ВИЧ, возникают в сферах внимания, памяти, беглости речи и зрительно-пространственного построения. В частности, что касается памяти, пониженная активность гиппокампа изменяет основу кодирования памяти и влияет на такие механизмы, как долговременная потенциация. Тяжесть нарушения в различных областях варьируется в зависимости от того, лечится ли пациент с помощью ВААРТ или монотерапии. Исследования показали, что пациенты демонстрируют когнитивный дефицит, соответствующий дисфункции лобно-полосатых цепей, включая связанные теменные области, последние из которых могут объяснять наблюдаемые нарушения зрительно-пространственной функции. Помимо когнитивных нарушений отмечается также психологическая дисфункция. Например, у пациентов с ВИЧ чаще встречаются клиническая депрессия и алекситимия, то есть трудности с обработкой или распознаванием собственных эмоций. Пациентам также труднее распознавать эмоции на лице.
Без комбинированной антиретровирусной терапии когнитивные нарушения усиливаются с последовательными стадиями ВИЧ. Пациенты с ВИЧ на ранних стадиях проявляют легкие трудности с концентрацией и вниманием. В запущенных случаях деменции, связанной с ВИЧ, наблюдается задержка речи, двигательная дисфункция, нарушение мышления и поведения. В частности, было обнаружено, что более низкие моторные скорости коррелируют с гипертрофией правой скорлупы.
Диагноз нейрокогнитивного нарушения, связанного с ВИЧ, ставится с использованием клинических критериев после рассмотрения и исключения других возможных причин. Тяжесть нейрокогнитивного нарушения связана с надиром CD4, что позволяет предположить, что более раннее лечение для предотвращения иммуносупрессии из-за ВИЧ может помочь предотвратить нейрокогнитивные расстройства, связанные с ВИЧ. не настоящая оппортунистическая инфекция ; это одно из немногих состояний, непосредственно вызванных самим ВИЧ. Однако причину ADC бывает трудно определить, поскольку центральная нервная система может быть повреждена рядом других причин, связанных с ВИЧ-инфекцией:
Многие исследователи считают, что ВИЧ повреждает жизненно важные клетки мозга, нейроны, косвенно. Согласно одной теории, ВИЧ либо инфицирует, либо активирует клетки, защищающие мозг, известные как макрофаги и микроглия. Эти клетки затем производят токсины, которые могут вызвать серию реакций, которые дают команду нейронам убить себя. Инфицированные макрофаги и микроглия также, по-видимому, продуцируют дополнительные факторы, такие как хемокины и цитокины, которые могут воздействовать на нейроны, а также на другие клетки мозга, известные как астроциты. Пораженные астроциты, которые обычно питают и защищают нейроны, теперь также могут в конечном итоге повредить нейроны. Астроциты продуцируют нейротоксические белки, такие как Tat, Nef и Rev. Tat секретируется и индуцирует реактивность в астроцитах за счет увеличения экспрессии GFAP. Белок ВИЧ gp120 подавляет стволовыми клетками головного мозга производство новых нервных клеток. В нейрональных клетках gp120 ВИЧ индуцирует белки митохондриальной гибели, такие как каспазы, которые могут влиять на активацию рецептора смерти Fas, что приводит к апоптозу.
ВИЧ проникает в мозг на ранней стадии инфекции. Считается, что ВИЧ использует механизм «троянский конь » для проникновения в мозг. Обычно гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) служит защитным механизмом, предотвращая проникновение посторонних веществ; Нарушение ГЭБ ВИЧ способствует прогрессированию инфекции. Вирус может проникать в мозг через инфицированные клетки, которые проходят через ГЭБ, чтобы заменить иммунные клетки, окружающие кровоснабжение мозга. При заражении иммунные клетки могут лучше мигрировать в ткани по сравнению с неинфицированными клетками. Зараженная микроглия увеличивает выработку вируса. Эта активация микроглии может способствовать процессу нейропатогенеза, который распространяет инфекцию на близлежащие клетки. К другим клеткам, которые могут заразиться, относятся астроциты, которые могут вызывать дисфункцию клеток-свидетелей и апоптоз, еще больше нарушая гематоэнцефалический барьер. Токсичность распространяется по механизму, зависящему от щелевых контактов.
ВИЧ связан с патологическими изменениями в основном в подкорковых и лобно-полосатых областях мозга, включая базальные ганглии, глубокое белое вещество и области гиппокампа. Нейровизуализационные исследования пациентов с ВИЧ показывают, что значительное уменьшение объема наблюдается в лобном белом веществе, тогда как подкорково гипертрофия очевидна в базальных ганглиях, особенно в скорлупе. Более того, результаты некоторых исследований предполагают потерю объема мозга в корковых и подкорковых областях даже у бессимптомных пациентов с ВИЧ и пациентов, которые получали стабильное лечение. Недавнее лонгитюдное исследование небольшой репрезентативной когорты ВИЧ-положительных пациентов, получающих стабильные схемы лечения, предполагает, что эта корковая атрофия прогрессирует и частично связана с надиром CD4. Объем головного мозга связан с факторами, связанными с продолжительностью заболевания и уровнем CD4; пациенты с более длительным анамнезом хронической ВИЧ-инфекции и более высокой потерей надира CD4 имеют более выраженную церебральную атрофию. Количество лимфоцитов CD4 также связано с большей скоростью потери мозговой ткани. Текущие факторы, такие как РНК ВИЧ в плазме, также связаны с объемами мозга, особенно в отношении объема базальных ганглиев и общего белого вещества. Потеря кортикальных олигодендроцитов серого вещества также может способствовать развитию симптоматики.
Изменения в мозге могут быть постоянными, но бессимптомными, то есть с минимальным вмешательством в его функционирование, что затрудняет диагностику связанных с ВИЧ нейрокогнитивных расстройств на ранней стадии.
Несмотря на то, что дисфункция прогрессирует по-разному, она считается серьезным осложнением и при отсутствии лечения может привести к летальному исходу. Диагноз ставят неврологи, которые тщательно исключают альтернативные диагнозы. Обычно это требует тщательного неврологического осмотра иона, сканирование мозга (МРТ или компьютерная томография ) и люмбальная пункция для оценки спинномозговой жидкости. Единого теста для подтверждения диагноза не существует, но совокупность анамнеза, лабораторных данных и обследования может надежно установить диагноз, если его проводят опытные врачи. Количество вируса в мозге плохо коррелирует со степенью деменции, что позволяет предположить, что вторичные механизмы также важны в проявлении ADC.
Исследование Melrose et al. (2008) исследовали целостность лобно-полосатого тела, лежащего в основе исполнительных функций при ВИЧ. У участников исследования был диагностирован ВИЧ от трех месяцев до шестнадцати лет до исследования. Десять из одиннадцати пациентов принимали антиретровирусные препараты, и ни один из них не набрал уровень деменции по шкале ВИЧ-деменции. Было обнаружено, что ВИЧ-положительные пациенты проявляли меньшую активность в вентральной префронтальной коре (PFC) и левой дорсолатеральной PFC. Связь между левым хвостатым и вентральным PFC и между левым хвостатым и дорсолатеральным PFC была снижена по сравнению со здоровым контролем. Кроме того, у ВИЧ-положительных пациентов наблюдалась гипоактивация левой хвостатой кости. В контрольной группе наблюдалась корреляция между активностью хвостатого ядра и управляющими функциями, о чем свидетельствуют результаты нейропсихологического тестирования. Дальнейший анализ путей в группе ВИЧ + с участием левого хвостатого ядра показал снижение функциональной связи между левым хвостатым отростком и бледным шаром (базальным ганглием выходным ядром). Эта дисфункция базальных ганглиев и ПФК может объяснить нарушения исполнительной функции и семантической последовательности событий, отмеченные у ВИЧ-положительных пациентов, включенных в это исследование.
Исследование Melrose et al. (2008) также исследовали париетальную активацию. Было обнаружено, что передняя теменная активация у ВИЧ-положительных пациентов была немного выше, чем у контрольных участников, что следует идее о том, что ВИЧ вызывает реорганизацию сети внимания, ведущую к когнитивным нарушениям. Кроме того, передняя теменная активность показала взаимосвязь с функцией хвостатого тела, что подразумевает компенсаторный механизм, установленный при повреждении лобно-полосатой системы.
В целом, исследование Melrose et al. (2008) показали, что ВИЧ в головном мозге связан с когнитивными нарушениями. Повреждение лобно-полосатой системы может лежать в основе когнитивных проблем, включая исполнительную функцию и задачи последовательности.
Другая область нарушения функции лобно-полосатого тела - это область распознавания эмоций. В исследовании, проведенном Clark et al. Среди ВИЧ-положительных пациентов и взрослых контрольной группы. (2010) было показано, что пациенты с ВИЧ демонстрируют нарушения в распознавании устрашающих выражений лица. Авторы предположили, что в основе этих нарушений могут лежать лобно-полосатые аномалии, связанные с ВИЧ.
В задачах по идентификации, выполненных Clark et al. (2010), ВИЧ-положительных пациентов и участников контрольной группы попросили определить различные эмоции лица и ландшафты, сопоставив эти категории изображений по сложности изображения. Пациенты с ВИЧ + справились хуже, чем контрольная группа, по задаче распознавания лиц, но не по идентификации ландшафта. При выполнении задания на эмоции лица распознавание страха было значительно хуже у ВИЧ-инфицированных, чем в контрольной группе.
Передача от матери ребенку во время беременности является доминирующим способом приобретение ВИЧ-инфекции у детей и связано с повышенным риском смертности и задержкой развития. Дети, больные СПИДом, по всей видимости, страдают неврологическими заболеваниями вследствие инфекции ВИЧ-1. У новорожденных и детей, инфицированных ВИЧ-1, центральная нервная система (ЦНС) инфицирована ВИЧ-1 через 1 неделю после первичного инфицирования, вызывая повреждение нейронов и гибель клеток. Хотя неврологические дисфункции связаны с ВИЧ-инфекцией ЦНС, неясно, как был установлен патогенез неврологических расстройств.
Основными клетками, инфицированными ВИЧ-1 в нервной ткани, являются микроглия, астроциты и макрофаги, тогда как инфицированные нейроны наблюдаются редко. Восприимчивость к инфекции ВИЧ-1 и репликация в нейрональных и глиальных клетках является функцией клеточной дифференцировки, и это более вероятно в незрелых предшественниках, чем в дифференцированных клетках. Было описано, что несколько растворимых сигналов, таких как цитокины, модулируют восприимчивость и могут дополнительно способствовать поддержанию латентности вируса или репликации вируса во время развития органа. Фактически, в развивающейся ЦНС клетки находятся под контролем факторов окружающей среды, которые обеспечивают инструктивные сигналы мишеням нервных клеток. Регулируя выживание, дифференциацию и поддержание определенных функций нейрональных и глиальных предшественников, эти внеклеточные сигналы могут влиять на многие этапы развития ЦНС и согласовываться с контролем взаимодействий вирус-клетка в созревающем мозге.
В дополнение к продукция цитокинов, ВИЧ-1-инфицированные мононуклеарные клетки и астроциты могут продуцировать ряд растворимых медиаторов, включая вирусные белки, такие как gp120 и Tat, которые могут оказывать повреждающее действие как на развивающиеся, так и на зрелые нервные ткани. Кроме того, сообщалось, что такие молекулы, как фактор активации тромбоцитов (PAF) и простагландины, которые продуцируются при функциональных взаимодействиях микроглии / макрофагов и астроцитов, опосредуют повреждение клеток в первичных нервных клетках. культуры и линии нервных клеток с незрелым фенотипом.
Взятые вместе, эти наблюдения предполагают, что механизм, с помощью которого вирус может изменять развитие ЦНС и вызывать патологию в незрелом мозге, может зависеть от измененной продукции растворимых биоактивных соединений. Несколько потенциально нейротоксичных медиаторов были идентифицированы в различных модельных системах, включая воспалительные цитокины, вирусные белки и нейротоксические метаболиты. Таким образом, вполне вероятно, что сложное взаимодействие нескольких медиаторов может изменить функцию и выживаемость активно развивающихся и созревающих клеток, ответственных за неврологические нарушения.
| Классификация | D |
|---|
