Войти
РНК-связывающий белок человека FUS / TLS (слитый в саркоме / транслоцированный в липосаркоме) - белок , который у людей кодируется геном FUS .
FUS / TLS изначально был идентифицирован как гибридный белок (FUS-CHOP), вызванный хромосомными транслокациями при раковых заболеваниях человека, особенно липосаркомах. В этих случаях промотор и N-концевая часть FUS / TLS перемещается в C-концевой домен различных ДНК-связывающих факторов транскрипции (например, CHOP ), обеспечивая домен сильной транскрипционной активации гибридным белкам..
FUS / TLS был независимо идентифицирован как белок hnRNP P2, субъединица комплекса, участвующего в созревании пре-мРНК.
FUS / TLS представляет собой член, который также включает белок EWS, фактор, связанный с TATA-связывающим белком (TBP) (TAFII68 / TAF15 ) и белок Drosophila cabeza / SARF.
FUS / TLS, EWS и TAFII68 / TAF15 имеют аналогичную структуру, характеризующуюся N-концевым QGSY-богатым участком, высококонсервативным мотивом распознавания РНК (RRM), множественными R GG повторов, которые в значительной степени диметилированы по остаткам аргинина и С-концевому мотиву цинкового пальца.
N-концевой конец FUS, по-видимому, задействован в активации транскрипции, а С-конец конец участвует в связывании белков и РНК. Кроме того, в FUS были идентифицированы сайты узнавания для факторов транскрипции AP2, GCF, Sp1.
В соответствии с этим исследования in vitro показали что FUS / TLS связывает РНК, одноцепочечную ДНК и (с более низким сродством) двухцепочечную ДНК. Специфичность последовательности связывания FUS / TLS с РНК или ДНК не установлена; однако с помощью селекции in vitro (SELEX) общий мотив GGUG был идентифицирован примерно в половине последовательностей РНК, связанных с FUS / TLS. Позднее было предложено, что мотив GGUG распознается доменом цинкового пальца, а не RRM (80). Кроме того, было обнаружено, что FUS / TLS связывает относительно длинную область в 3'-нетранслируемой области (UTR) мРНК актин-стабилизирующего белка Nd1-L, что позволяет предположить, что вместо того, чтобы распознавать конкретные короткие последовательности, FUS / TLS взаимодействует с несколькими РНК. -связывает мотивы или распознает вторичные конформации. FUS / TLS также был предложен для связывания теломерной РНК человека (UUAGGG) 4 и одноцепочечной теломерной ДНК человека in vitro.
Помимо связывания нуклеиновой кислоты, FUS / TLS также ассоциировался как с общими, так и с другими специализированные белковые факторы, влияющие на инициацию транскрипции. Действительно, FUS / TLS взаимодействует с несколькими ядерными рецепторами. и с ген-специфическими факторами транскрипции, такими как Spi-1 / PU.1. или NF-κB. Он также связан с общим механизмом транскрипции и может влиять на инициацию транскрипции и выбор промотора, взаимодействуя с РНК-полимеразой II и комплексом TFIID. Недавно было также показано, что FUS / TLS подавляет транскрипцию генов RNAP III и коиммунопреципитирует с TBP и комплексом TFIIIB.
FUS появляется на сайтах Повреждение ДНК очень быстро, что позволяет предположить, что FUS управляет ответом репарации ДНК. Функция FUS в ответе на повреждение ДНК в нейронах включает прямое взаимодействие с гистондеацетилазой 1 (HDAC1 ). Привлечение FUS к сайтам двухцепочечных разрывов важно для передачи сигналов в ответ на повреждение ДНК и для восстановления повреждений ДНК. Потеря функции FUS приводит к увеличению повреждения ДНК в нейронах. Мутации в FUS последовательности ядерной локализации нарушают поли (АДФ-рибоза) полимераза (PARP) -зависимый ответ на повреждение ДНК. Это нарушение приводит к нейродегенерации и образованию агрегатов FUS. Такие агрегаты FUS являются патологическим признаком нейродегенеративного заболевания бокового амиотрофического склероза (ALS).
Перестройка гена FUS была вовлечена в патогенез как миксоидной липосаркомы, так и фибромиксоидной саркомы низкой степени злокачественности.
В 2009 году два отдельных исследования группы проанализировали 26 неродственных семей, у которых был фенотип БАС типа 6 , и обнаружили 14 мутаций в гене FUS.
Впоследствии FUS также стал важным белком болезни в подгруппе лобно-височная деменция (ЛВД), ранее характеризовавшаяся иммунореактивностью нейронных включений для убиквитина, но не для TDP-43 или тау, часть включений также содержала а-интернексин входит в другую подгруппу, известную как (NIFID). Заболевания, которые теперь считаются подтипами FTLD-FUS, - это атипичная лобно-височная долевая дегенерация с убиквитинированными включениями (aFTLD-U), NIFID (иначе известная как болезнь телец включения нейрофиламентов) и (BIBD), которые вместе с ALS-FUS составляют FUS -опатии.
лобно-височная долевая дегенерация FTLD) - это патологический термин для обозначения клинического синдрома лобно-височной деменции (FTD). FTD отличается от более распространенной деменции Альцгеймера тем, что память относительно хорошо сохраняется; вместо этого болезнь имеет более височный фенотип. Поведенческий вариант лобно-височной деменции (bvFTD), прогрессирующая нелегкая афазия (PNFA) и семантическая деменция (SD) - три наиболее охарактеризованных клинических проявления. FUS-положительный FTLD имеет тенденцию клинически проявляться как bvFTD, но корреляция между основной патологией и клинической картиной не идеальна.
Токсический механизм, посредством которого мутантный FUS вызывает БАС, в настоящее время неясен. Известно, что многие из мутаций, связанных с БАС, локализуются в его сигнале C-концевой ядерной локализации, в результате чего он располагается в цитоплазме, а не в ядре (где в основном находится FUS дикого типа). Это предполагает, что либо потеря ядерной функции, либо токсическое усиление цитоплазматической функции ответственны за развитие БАС у этих пациентов. Многие исследователи полагают, что токсическое усиление модели цитоплазматической функции более вероятно, поскольку модели мышей, которые не экспрессируют FUS и, следовательно, имеют полную потерю функции ядерного FUS, не развивают явных симптомов, подобных БАС.
FUS, как было показано, взаимодействует с:
.. 