Войти
Расстройство аутистического спектра расстройство (РАС) включает аутизм, расстройство Аспергера, дезинтегративное расстройство детского возраста и всеобъемлющее расстройство развития, не указанное иначе. Хотя точная причина РАС остается загадкой, похоже, она имеет генетическое происхождение. Большинство данных подтверждают полигенную, эпистатическую модель, что означает, что нарушение вызывается двумя или более генами и что эти гены взаимодействуют сложным образом. Было идентифицировано несколько генов, от двух до пятнадцати, которые потенциально могут способствовать восприимчивости к болезням. Однако точное определение причины РАС еще предстоит обнаружить, и, вероятно, нет единой генетической причины какого-либо конкретного набора расстройств, что заставило многих исследователей полагать, что эпигенетические механизмы, такие как геномный импринтинг или эпимутация, могут играть роль главную роль.
Эпигенетические механизмы могут вносить вклад в фенотипы заболевания. Эпигенетические модификации включают метилирование цитозина ДНК и посттрансляционные модификации гистонов. Эти механизмы способствуют регулированию экспрессии генов без изменения последовательности ДНК и могут зависеть от воздействия факторов окружающей среды и могут передаваться по наследству от родителей. синдром Ретта и синдром ломкой Х-хромосомы (FXS) представляют собой расстройства с одним геном, связанные с РАС, с перекрывающимися симптомами, которые включают недостаточное неврологическое развитие, нарушение речи и общения, трудности в социальных взаимодействиях и стереотипные жесты рук. Нередко у пациента диагностируется как РАС, так и синдром Ретта и / или FXS. Эпигенетические регуляторные механизмы играют центральную роль в патогенезе этих двух заболеваний. Синдром Ретта вызван мутацией в гене, который кодирует метил-CpG-связывающий белок (MECP2 ), один из ключевых эпигенетических регуляторов экспрессии гена. MeCP2 связывает метилированные остатки цитозина в ДНК и взаимодействует с комплексами, которые ремоделируют хроматин в репрессивные структуры. С другой стороны, FXS вызывается мутациями, которые являются как генетическими, так и эпигенетическими. Экспансия CGG-повтора в 5’-нетранслируемой области генов FMR1 ведет к подверженности эпигенетическому молчанию, что приводит к потере экспрессии генов.
Геномный импринтинг также может способствовать развитию РАС. Геномный импринтинг - еще один пример эпигенетической регуляции экспрессии генов. В этом случае эпигенетическая модификация (и) заставляет потомство экспрессировать материнскую копию гена или отцовскую копию гена, но не то и другое вместе. Импринтированный ген заглушается посредством эпигенетических механизмов. Гены-кандидаты и аллели предрасположенности к аутизму идентифицируются с использованием комбинации методов, включая полногеномный и целенаправленный анализ совместного использования аллелей в родственных парах, с использованием ассоциативных исследований и тестирования неравновесия передачи (TDT) функциональных и / или позиционных генов-кандидатов и обследования новых и повторяющихся цитогенетических аберраций. Результаты многочисленных исследований выявили несколько участков генома, которые, как известно, подвержены импринтингу, генам-кандидатам и взаимодействиям ген-среда. В частности, хромосомы 15q и 7q, по-видимому, являются эпигенетическими горячими точками, способствующими РАС. Кроме того, гены на Х-хромосоме могут играть важную роль, как при синдроме Ретта.
У людей хромосома 15q11-13 является локализацией ряда мутаций которые были связаны с расстройствами аутистического спектра (РАС).
Дупликация 15q11-13 встречается примерно у 5% пациентов с РАС и примерно у 1% пациентов с диагнозом классический аутизм. 15q11-13 у людей содержит кластер генетически импринтированных генов, важных для нормального развития нервной системы. (Таблица 1) Как и другие генетически импринтированные гены, родительский источник определяет фенотипы, связанные с дупликациями 15q11-13. «Эффекты родительского происхождения» вызывают экспрессию гена только в одной из двух копий аллелей, которые люди получают от своих родителей. (Например, MKRN3 показывает эффект родительского происхождения и отпечатан отцовской стороной. Это означает, что будет экспрессироваться только аллель MKRN3, полученный от отцовской стороны.) Гены, дефицитные по отцовскому или материнскому 15q11-13 аллели приводят к синдрому Прадера-Вилли или Ангельмана соответственно, а дупликации в материнской копии приводят к особому состоянию, которое часто включает аутизм. Сверхэкспрессия материнских импринтированных генов, по прогнозам, вызывает аутизм, что фокусирует внимание на материнских генах на 15q11-13, хотя все еще возможно, что изменения в экспрессии как импринтированных, так и экспрессируемых генов способствуют этим расстройствам. Обычно дуплицированная область хромосомы 15 также включает отцовские импринтированные гены, которые можно рассматривать как кандидатов на РАС. (См. Таблицу 1)
Таблица 1
| Ген | отпечатан? | Родительская копия отпечатана (Pat / Mat) | Функциональное отношение к аутизму или расстройствам аутистического спектра |
|---|---|---|---|
| MKRN3 | Да | Pat | Постоянно внутри интрона-экзона, который транскрибируется с антисмысловой цепи. Кодирование белка RING Zinc finger. |
| Да | Pat | Антисмысловой транскрипт гена MKRN3 | |
| Да | Pat | Экспрессируется в головном мозге (особенно в гипоталамусе ). Важен при синдроме Прадера-Вилли. | |
| NDN | Да | Пэт | Коды для супрессора нервного роста, который способствует разрастанию нейритов и ГАМКергическому. Важен при синдроме Прадера-Вилли. |
| SNRPN - SNURF | Да | Pat | Кодирует небольшой нуклеолярный РНК-связывающий белок N а также группа мяРНК. |
| UBE3A | Да | Mat | Кодирует E6-AP убиквитин протеин-лигазу. Ген-кандидат в синдром Ангельмана. Нарушение регуляции связано с РАС. Связь с этим геном была обнаружена при РАС, но не было выявлено мутаций в небольшой группе субъектов. |
| ATP10A | Да | Mat | Вырабатывает аминофосфолипидную транслоказу. Выражается в гиппокампе и обонятельной луковице. Был связан с РАС. |
| GABRA5 | Конфликтующие данные | - | Кодирует альфа-5-субъединицу рецептора GABAA. GABRA5-содержащие рецепторы опосредуют тоническое ингибирование в нейронах гиппокампа. Нокаут этого гена увеличивает обучаемость и память у мышей. |
| GABRB3 | No | - | Кодирует бета-3-субъединицу рецептора GABAA. Некоторые противоречивые результаты о его связи с РАС. Показал нарушение регуляции при Rett, аутизме и расстройствах Ангельмана. |
| GABRG3 | противоречивые данные | - | Коды для гамма-3-субъединицы рецептора GABAA. Противоречивые результаты по его ассоциации с РАС, но в основном отрицательные. Отсутствие значительного изменения фенотипа при нокаутах. |
Таблица 1 - Изменено из Schanen (2006)
Гены 15q11-13 можно разделить на три основные категории:
Члены Семейство рецепторов ГАМК, особенно GABRB3, являются привлекательными генами-кандидатами для аутизма из-за их функции в нервной системе. Gabrb3-нулевые мыши демонстрируют поведение, соответствующее аутизму, и многочисленные генетические исследования обнаружили существенные доказательства этой связи. Кроме того, сообщалось о значительном снижении количества GABRB3 в головном мозге пациентов с AS, AUT и RTT. Другие рецепторы ГАМК, расположенные на разных хромосомах, также были связаны с аутизмом (например, GABRA4 и GABRB1 на хромосоме 4p).
В 15q11-13 есть два материнских гена с отпечатком, UBE3A и ATP10A (Таблица 1), и оба лежат ближе к центромерному концу. Оба эти гена являются важными кандидатами на РАС. Значительное снижение численности UBE3A наблюдалось в вскрытии образцов мозга от пациентов с AUT, AS и RT. У пациентов с аутизмом также обнаружены аномалии метилирования UBE3A острова CpG.
Большинство генов в 15q11-13 экспрессируются отцовски. Анализ экспрессии генов, экспрессируемых отцовскими импринтированными генами, показал, что в некоторых случаях превышение материнской дозы 15q11-13 может вызывать аномальную экспрессию генов, экспрессируемых отцом (даже если отцовский 15q11-13 является нормальным).
Регуляция экспрессии генов в 15q11-13 довольно сложна и включает множество механизмов, таких как метилирование ДНК, некодирующее и антисмысловое РНК.
Импринтированные гены 15q11-13 находятся под контролем общей регуляторной последовательности, контрольной области импринтинга (ICR). ICR представляет собой дифференциально метилированный островок CpG на 5'-конце SNRPN. Он сильно метилирован по молчащему материнскому аллелю и неметилирован по активному отцовскому аллелю. Было показано, что
MeCP2, который является геном-кандидатом для синдрома Ретта, влияет на регуляцию экспрессии в 15q11 -13. Измененная (пониженная) экспрессия UBE3A и GABRB3 наблюдается у мышей с дефицитом MeCP2 и пациентов с РАС. Этот эффект, по-видимому, происходит без прямого связывания MeCP2 с промоторами UBE3A и GABRB3. (Механизм неизвестен) Однако иммунопреципитация хроматина и бисульфитное секвенирование продемонстрировали, что MeCP2 связывается с метилированными сайтами CpG внутри GABRB3 и промотором SNRPN / SNURF.
Кроме того, было показано, что спаривание 15q11-13 в нейронах, которое нарушается у пациентов с RTT и аутизмом, зависит от MeCP2. В совокупности эти данные предполагают роль MeCP2 в регуляции импринтированных и двуаллельных генов в 15q11-13. Однако очевидно, что он не играет роли в поддержании импринтинга.
Подход к полногеномному сканированию имеет выявили возможную связь РАС и аутизма с многочисленными хромосомами. Эти исследования сцепления первоначально затрагивали длинное плечо хромосомы 7, а анализ последовательности специфически нацеливал два локуса восприимчивости в области 7q21.3 и 7q32.2. Моделирование сцепления «родитель-источник» идентифицировало кластер импринтированных генов 7q21.3, который включает два гена, экспрессируемых отцом, два гена, экспрессируемых от матери, и один предварительно определенный ген, экспрессируемый от матери, как обобщено в таблице ниже. (Таблица 2)
Таблица 2: Экспрессия отцовского / материнского гена импринтированной области на хромосоме 7q21.3
| Ген | Отпечатанная родительская копия (Pat / Mat) | Функциональная значимость к аутизму или расстройствам аутистического спектра |
|---|---|---|
| SGCE | Pat | Отцовские мутации связаны с синдромом миоклонической дистонии, который связан с обсессивно-компульсивным расстройством и паническими атаками. Мишень связывания MECP2 (мышь). |
| PEG10 | Pat | дает два белка, которые могут ингибировать передачу сигналов от рецептора трансформирующего фактора роста-β (TGF-β) типа I и рецептора активина. киназа I (AlkI). Этой расшифровки в мозгу много. Мишень связывания MECP2 (мышь). |
| PPP1R9A | Mat | Комплекс протеинфосфатазы, который ассоциируется с развитием дендритов и созреванием. Нарушение комплекса изменяет поверхностную экспрессию рецепторов глутамата в нейронах гиппокампа. Кандидат в ген РАС. |
| DLX5 | Mat | Кодирует фактор транскрипции DLX5, который действует как критический медиатор в переднем мозге для дифференцировки ГАМКергических нейронов. Действует в тандеме с соседним геном DLX6, который регулируется через связанный с Реттом ген, MECP2. Кандидат в ген РАС. |
| CALCR | Mat (предварительные данные) | рецептор, связанный с G-белком для кальцитонина, участвующий в метаболизме кальция |
Таблица 2 - Изменено из Schanen (2006)
DLX5 и DLX2 напрямую регулируют экспрессию декарбоксилазы глутаминовой кислоты, фермента, который производит нейротрансмиттер ГАМК. Однако убедительные доказательства предрасположенности к аутизму из-за новой последовательности вариантов этих генов еще предстоит четко идентифицировать. На сегодняшний день эти локусы не могут быть однозначно связаны с аутизмом, хотя их связь с Mecp2 посредством регуляции предполагает, что эпигенетические эффекты следует пересмотреть.
Вторая область на хромосоме 7q32.2 включает другой импринтированный домен с одним материнским экспрессируются и четыре отцовских экспрессируемых гена. (Таблица 3)
Таблица 3 - Кластер импринтированных генов на хромосоме 7q32.2
| Ген | Отпечатанная родительская копия (Pat / Mat) | Функциональная значимость для аутизма или расстройств аутистического спектра |
|---|---|---|
| CPA4 | Mat | Транскрипт, активируемый ингибиторами гистондеацетилазы. Не очевидный кандидат в ген аутизма. |
| MEST | Pat | Нарушение регуляции экспрессии изменяет рост клеток, и самки гомозиготных мышей с нокаутом имеют отпечаток материнского поведения. |
| MESTIT1 | Pat | Антисмысловой интронный транскрипт, экспрессируемый в яичках. |
| COPG2 | Pat | Было показано, что субъединица γ2 напрямую связана с дофаминовыми рецепторами. |
| Pat | интронный транскрипт COPG2 |
Таблица 3 - Изменено из Schanen (2006)
Имеется определенное гендерное предубеждение В раздаче ASD. Среди популяции РАС мужчин примерно в четыре раза больше. Даже когда исключаются пациенты с мутациями в X-сцепленных генах (MECP2 и FMR1 ), гендерная предвзятость сохраняется. Однако, если смотреть только на пациентов с наиболее серьезными когнитивными нарушениями, гендерная предвзятость не столь велика. Хотя наиболее очевидным выводом является то, что основной эффект Х-сцепленного гена участвует в развитии РАС, этот механизм представляется гораздо более сложным и, возможно, эпигенетическим по происхождению.
Основываясь на результатах исследования на женщинам с синдромом Тернера была предложена гипотеза, включающая эпигенетические механизмы, чтобы помочь описать гендерную предвзятость РАС. Пациенты с синдромом Тернера имеют только одну Х-хромосому, которая может иметь материнское или отцовское происхождение. Когда 80 женщин с моносомией X были протестированы для измерения социального познания, пациенты с отцовской X-хромосомой показали лучшие результаты, чем пациенты с материнской X-хромосомой. У мужчин есть только одна Х-хромосома, полученная от матери. Если ген в отцовской Х-хромосоме обеспечивает улучшение социальных навыков, у мужчин этот ген отсутствует. Это могло бы объяснить, почему у мужчин чаще диагностируется РАС.
В предлагаемой модели ген-кандидат заглушается на материнской копии Х-хромосомы. Таким образом, мужчины не экспрессируют этот ген и более восприимчивы к последующим нарушениям социальных и коммуникативных навыков. С другой стороны, женщины более устойчивы к РАС. Недавно был обнаружен кластер импринтированных генов на X-хромосоме мыши; отцовский аллель был выражен, в то время как женская копия была отпечатана и заглушена. Дальнейшие исследования направлены на выяснение того, вносят ли эти гены непосредственный вклад в поведение и импринтируются ли гены-аналоги у людей.
Эпигенетические изменения состояний метилирования таких генов, как Было показано, что MECP2 и EGR2 играют роль в аутизме и расстройствах аутистического спектра. Было показано, что аномалии MECP2 приводят к широкому диапазону фенотипической изменчивости и молекулярных сложностей. Эти различия привели к исследованию клинической и молекулярной конвергенции между синдромом Ретта и аутизмом.
Сон и языковые нарушения, судороги и сроки развития являются обычными для аутизм и синдром Ретта (RTT). Из-за этих фенотипических сходств были проведены исследования конкретных генетических сходств между этими двумя распространенными нарушениями развития. MECP2 был идентифицирован как преобладающий ген, участвующий в RTT. Также было показано, что регуляция экспрессии гена MECP2 участвует в аутизме. Образцы мозга с синдромом Ретта и образцы мозга аутизма показывают незрелость дендритных шипов и уменьшение размера клетки-тела из-за ошибок в парной регуляции между MECP2 и EGR2. Однако из-за того, что при аутизме участвует множество генов, ген MECP2 был идентифицирован только как фактор уязвимости при аутизме. Самая современная модель, иллюстрирующая MECP2, известна как модель активатора транскрипции.
Другая потенциальная молекулярная конвергенция включает ген-2 ранней реакции роста (EGR2). EGR2 - единственный ген в семействе EGR, который ограничен центральной нервной системой и вовлечен в развитие мозга и синаптическую пластичность. Было показано, что экспрессия EGR2 снижается в коре головного мозга людей с аутизмом и RTT. Также было показано, что экспрессия MECP2 снижается у людей с RTT и аутизмом. Было показано, что MECP2 и EGR2 регулируют друг друга во время созревания нейронов. Была предложена роль нарушения регуляции зависимого от активности пути EGR2 / MECP2 при RTT и аутизме. Дальнейшие молекулярные связи изучаются; однако исследование MECP2 и EGR2 предоставило общую связь между RTT, аутизмом и сходством фенотипического выражения.
