Войти
Эндотелиальный белок 1, содержащий домен PAS (EPAS1, также известный как индуцируемый гипоксией фактор-2альфа (HIF-2альфа)) представляет собой белок, который у человека кодируется геном EPAS1 . Это тип фактора, индуцируемого гипоксией, группы факторов транскрипции, участвующих в физиологической реакции на концентрацию кислорода. Ген активен в гипоксических условиях. Он также важен для развития сердца и для поддержания баланса катехоламинов, необходимого для защиты сердца. Мутация часто приводит к нейроэндокринным опухолям.
Однако несколько охарактеризованных аллелей EPAS1 вносят вклад в высотную адаптацию у людей. Один такой аллель, унаследованный от денисовского архаичных гомининов, как известно, способствует повышению спортивных результатов у некоторых людей, и поэтому его называют «геном супер-атлета».
Ген EPAS1 кодирует одну субъединицу фактора транскрипции, участвующего в индукции генов, регулируемых кислородом, и который индуцируется при падении концентрации кислорода (гипоксия). Белок содержит домен димеризации белка основной спираль-петля-спираль, а также домен, обнаруженный в белках передачи сигнала, которые реагируют на уровни кислорода. EPAS1 участвует в развитии эмбрионального сердца и экспрессируется в эндотелиальных клетках, выстилающих стенки кровеносных сосудов в пуповине.
EPAS1 также важен для поддержания гомеостаза катехоламинов и защиты от сердечной недостаточности во время раннего эмбрионального развития. Катехоламины, регулируемые EPAS1, включают эпинефрин и норэпинефрин. Очень важно, чтобы производство катехоламинов оставалось в гомеостатических условиях, чтобы и нежное сердце плода, и сердце взрослого не перенапрягались и не вызывали сердечную недостаточность. Производство катехоламинов эмбрионом связано с контролем сердечного выброса за счет увеличения частоты сердечных сокращений плода.
Высокий процент тибетцев несут аллель EPAS1, который улучшает кислородный транспорт. Полезный аллель также обнаружен в вымершем геноме денисовского, что позволяет предположить, что он возник в них и вошел в современную человеческую популяцию посредством гибридизации.
Кроме того, тибетский мастиф имеет унаследовал адаптивный к высоте аллель гена от скрещивания с местным тибетским волком.
Мутации в гене EPAS1 связаны с ранним началом нейроэндокринных опухолей, таких как параганглиомы, соматостатиномы и / или феохромоцитомы. Мутации обычно представляют собой соматические миссенс-мутации, которые локализуются в сайте первичного гидроксилирования HIF-2α, которые нарушают механизм гидроксилирования / деградации белка и приводят к стабилизации белка и псевдогипоксической передаче сигналов. Кроме того, эти нейроэндокринные опухоли выделяют эритропоэтин (ЭПО) в циркулирующую кровь и приводят к полицитемии.
Мутации в этом гене связаны с эритроцитозом семейным типом 4, легочной гипертензией и хроническая горная болезнь. Есть также свидетельства того, что определенные варианты этого гена обеспечивают защиту людей, живущих на большой высоте, например, в Тибете. Эффект наиболее ощутим среди тибетцев, живущих в Гималаях на высоте около 4000 метров над уровнем моря, окружающая среда которых невыносима для других человеческих популяций из-за на 40% меньше атмосферного кислорода.
Исследование, проведенное в 2010 году Калифорнийским университетом в Лос-Анджелесе в Беркли, выявило более 30 генетических факторов, которые делают тела тибетцев пригодными для жизни на больших высотах, включая EPAS1. У тибетцев нет проблем со здоровьем, связанных с высотной болезнью, но вместо этого они вырабатывают низкий уровень пигмента крови (гемоглобина ), достаточный для меньшего количества кислорода, более развитые кровеносные сосуды, имеют более низкую младенческую смертность и тяжелее при рождении.
EPAS1 полезен на больших высотах в качестве краткосрочной адаптивной реакции. Однако EPAS1 также может вызывать чрезмерное производство красных кровяных телец, что приводит к хронической горной болезни, которая может привести к смерти и нарушению репродуктивной способности. Некоторые мутации, которые увеличивают его экспрессию, связаны с повышенной гипертонией и инсультом на небольшой высоте с симптомами, похожими на горную болезнь. Популяции, постоянно живущие на больших высотах, проходят отбор на EPAS1 на предмет мутаций, которые уменьшают негативные последствия для пригодности чрезмерного производства эритроцитов.
EPAS1, как было показано, взаимодействуют с ядерным транслокатором рецептора арилуглеводородов и ARNTL.
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США, который находится в общественном достоянии.
