Войти
Холестерин 7 альфа-гидроксилаза также известна холестерин-7-альфа-монооксигеназа или цитохром P450 7A1 (CYP7A1) - это фермент, который у человека кодируется геном CYP7A1 который играет важную роль в метаболизме холестерина. Это фермент цитохром P450, который принадлежит к классу оксидоредуктазы и превращает холестерин в 7-альфа-гидроксихолестерин, первый этап, ограничивающий скорость в синтез желчной кислоты.
Ингибирование холестерин-7-альфа-гидроксилазы (CYP7A1) подавляет биосинтез желчных кислот.
Сравнение последовательностей показало огромное сходство между цитохромами P450, идентифицированными у человека и бактерий, и предположило, что цитохром P450 надсемейства впервые произошел от общего предкового гена около трех миллиардов лет назад.
Суперсемейство цитохрома P450 было названо в 1961 году из-за пигмента спектрального пика 450 нм, который имеет цитохром P450 при восстановлении и связывании с монооксидом углерода. В начале 1960-х годов считалось, что P450 является одним ферментом, а к середине 1960-х он был связан с метаболизмом лекарств и стероидов.
Однако мембраносвязанная и гидрофобная природа ферментной системы препятствовала очистке, и количество задействованных белков невозможно точно подсчитать. Достижения в области очистки мРНК в начале 1980-х годов позволили выделить первую кДНК, кодирующую полный белок цитохрома P450 (CYP), и впоследствии результаты многих исследований клонирования выявили большое количество различных ферментов.
Достижения в молекулярной сфере Биология и геномика облегчили биохимическую характеристику отдельных ферментов P450:
Холестерин 7 альфа гидроксилаза состоит из 491 аминокислоты, которая при сворачивании образует 23 альфа-спирали и 26 бета-листов.
Холестерин 7-альфа Вращение гидроксилазы Холестерин 7 альфа-гидроксилаза представляет собой цитохром P450 гем фермент, который окисляет холестерин в положении 7 с помощью молекулярного кислорода. Это оксидоредуктаза. CYP7A1 расположен в эндоплазматическом ретикулуме (ER) и важен для синтеза желчной кислоты и регуляции уровня холестерина.
Гидрофобный образ холестерин-7-альфа-гидроксилазы Холестерин-7-альфа-гидроксилаза является ограничивающим скорость ферментом в синтезе желчной кислоты из холестерина классическим путем, катализируя образование 7α-гидроксихолестерина. Уникальные моющие свойства желчных кислот необходимы для переваривания и всасывания гидрофобных питательных веществ в кишечнике.
Желчные кислоты обладают сильными токсическими свойствами, такими как разрушение мембран, и существует широкий спектр механизмов, ограничивающих их накопление в тканях и крови.. Открытие рецептора фарнезоида X (FXR), который находится в печени, открыло новые горизонты. Активация FXR желчной кислотой подавляет экспрессию CYP7A1 за счет повышения экспрессии небольшого гетеродимера (SHP), не связывающегося с ДНК белка.
Атомная структура холестерин-7-альфа-гидроксилазы Повышенное содержание SHP заставляет его связываться с гомологом рецептора печени (LRH) -1, облигатным фактором, необходимым для транскрипции CYP7A1. Кроме того, существует «независимый от FXR / SHP» механизм, который также подавляет экспрессию CYP7A1. Этот «независимый от FXR / SHP» путь включает взаимодействие желчных кислот с макрофагами печени, что в конечном итоге вызывает экспрессию и секрецию цитокинов. Эти воспалительные цитокины, которые включают фактор некроза опухоли альфа и интерлейкин-1бета, действуют на паренхиматозные клетки печени, вызывая быстрое подавление гена CYP7A1.
Регуляция CYP7A1 происходит в несколько уровней, включая синтез. Желчные кислоты, стероидные гормоны, воспалительные цитокины, инсулин и факторы роста ингибируют транскрипцию CYP7A1 через 5'-вышестоящую область промотора. Средняя продолжительность жизни этого фермента составляет от двух до трех часов. Активность можно регулировать путем фосфорилирования-дефосфорилирования.
CYP7A1 активируется ядерным рецептором LXR (рецептор Х печени), когда уровень холестерина (а именно оксистерина) высок. Эффект от этого усиления заключается в увеличении выработки желчных кислот и снижении уровня холестерина в гепатоцитах.
Он подавляется белками, связывающими регуляторный элемент стерола (SREBP), когда уровни холестерина в плазме низкие.
Желчные кислоты обеспечивают ингибирование CYP7A1 с помощью обратной связи по крайней мере двумя различными путями, оба с участием фарнезоидного рецептора X, FXR. В печени желчные кислоты, связанные с FXR, индуцируют малый гетеродимерный партнер, SHP, который связывается с LRH-1 и таким образом ингибирует транскрипцию фермента. В кишечнике желчные кислоты / FXR стимулируют выработку FGF15 / 19 (в зависимости от вида), который затем действует как гормон в печени через FGFR4.
Особенностью ферментов является их высокая специфичность. Они специфичны для одного субстрата, реакции или того и другого вместе, что означает, что ферменты могут катализировать все реакции, в которых может происходить субстрат.
Фермент холестерин-7-альфа-гидроксилаза катализирует реакцию, которая превращает холестерин в холестерин-7-альфа-гидроксилазу, восстанавливая и окисляя эту молекулу.
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже для ссылки на соответствующие статьи.
[[File:
[[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]] | px | alt = Statin Pathway edit ]] Statin Pathway edit Дефицит этого фермента увеличивает вероятность образования холестериновых камней в желчном пузыре.
Нарушение синтеза желчных кислот CYP7A1 у мышей приводит либо к увеличению постнатальной смерти, либо к более мягкому фенотипу с повышенным уровнем холестерина в сыворотке. Последнее аналогично случаю у людей, где мутации CYP7A1 связаны с высоким содержанием липопротеинов низкой плотности в плазме и содержанием холестерина в печени, а также с недостаточной экскрецией желчных кислот. Также существует синергизм между холестерином липопротеидов низкой плотности плазмы (LDL-C) и риском ишемической болезни сердца (CAD). Передача сигналов глюкозы также индуцирует транскрипцию гена CYP7A1 путем эпигенетической регуляции статуса ацетилирования гистонов. Индукция глюкозой синтеза желчных кислот играет важную роль в метаболическом контроле глюкозы, липидов и энергетического гомеостаза в нормальных и диабетических условиях. CYP7A1-rs3808607 и изоформа APOE связаны со степенью снижения циркулирующего холестерина ЛПНП в ответ на потребление ФС и могут служить потенциальными прогностическими генетическими маркерами для выявления людей, которые будут получать максимальное снижение холестерина ЛПНП при потреблении ФС. Генетические вариации CYP7A1 влияют на его экспрессию и, таким образом, могут влиять на риск желчнокаменной болезни и рака желчного пузыря.
Один из многих гиполипидемических эффектов класса фибратов опосредован ингибированием транскрипция этого фермента. Это ингибирование приводит к увеличению содержания холестерина в желчи, которая является единственным путем выведения холестерина из организма. Это также увеличивает риск образования холестериновых камней в желчном пузыре.
Считается, что ингибирование CYP7A1 связано или отвечает за гепатотоксичность, связанную с кетоконазолом. левовращающий энантиомер кетоконазола, левокетоконазол, демонстрирует 12-кратное снижение эффективности ингибирования этого фермента и находится в стадии разработки для некоторых показаний (например, Синдром Кушинга ) в качестве замены кетоконазола с пониженной токсичностью и улучшенной переносимостью и безопасностью.
