Общий синтез Такахаши Таксола

редактировать

Таксол Такахаши Общий синтез, опубликованный в 2006 г., является одним из нескольких успешных методов в total Synthesis. Метод начинается с гераниола и отличается от других 6 опубликованных методов тем, что это формальный синтез (конечным продуктом является баккатин III, в котором отсутствует амидный хвост, обнаруженный в самом таксоле) и что он рацемический (продукт баккатин III оптически неактивен). Ключевой особенностью опубликованной процедуры является то, что несколько этапов синтеза (построение колец A, B и C) были выполнены в автоматическом синтезаторе в масштабе до 300 граммов, и что этапы очистки также были автоматизированы.

Содержание

1 Синтез кольца
2 Синтез кольца C
3 Синтез кольца B
4 Синтез кольца D
5 Ссылки

Синтез кольца

Кольцо A был синтезирован, исходя из гераниола 1, и включал ацилирование (уксусный ангидрид, DMAP, Et3N ) до 2, эпоксидирования (N-бромсукцинимид, tBuOH /H2O затем триэтиламин ) до 3, радикальной циклизации (дихлорид титаноцена, марганец, триэтилборан, 2,6-лутидин ) до 4, спиртовая защита (этилвиниловый эфир, камфорсульфоновая кислота ) до 5, снятие защиты со спирта (NaOH, MeOH / THF / H 2 O) до спирта 6, окисление Париха-Деринга до альдегида 7, изомеризация (DBU ) в енон 8, органическое восстановление (боргидрид натрия ) в спирт 9, защита спиртом (TBSCl, Et 3 N) до TBS эфира 10, образование гидразона () до 11 и, наконец, винилброма образование идеалов (tBuLi, 1,2-дибромэтан ) на 12.

схеме 1. Кольцевой синтез

Синтез цикла C

Синтез кольца C также требуется гидроксигеранилацетат 2 . Последующими этапами были окисление аллила (SeO 2, салициловая кислота ) до альдегида 13, затем восстановление карбонила (NaBH 4 ) в спирт 14, затем эпоксидирование (VO (acac) 2,) до 15, затем спиртовую защиту () до 16, затем радикальная циклизация (дихлорид титаноцена, марганец, триэтилборан, TMSCl, K2CO3 ) до спирта 17, спиртовой защиты (BOMCl, DIPEA ) до эфира BOM 18, гидролиз ацетата (NaOH ) и окисление Ley до альдегида 19.

Схема 2. Синтез С-кольца

Синтез кольца B

Кольцо A (12 ) и кольцо C (19 ) взаимодействовали вместе со спиртом 20 в реакции Шапиро (tBuLi, CeCl 3 ) таким же образом, как и в Полный синтез таксола Николау. Последующие стадии включали эпоксидирование (VO (acac) 2,) до 21, восстановление (LiAlH 4 ) до диола и защиты спирта (водный KOH, BnBr,) до бензилового эфира 22, спиртовая защита (, имидазол ) и окисление (DDQ ) до DMS-эфира 23, тозилирования (TsCl, DMAP ) до 24, снятие защиты до диола (TBAF ) и репротекция (TMSOTf, 2,6-лутидин, DIPEA ) в виде эфира TMS 25, Ley окисления до альдегида 26, циангидрина образование (TMSCN, 18-краун-6, KCN ) и спиртовой защиты (этилвиниловый эфир, камфорсульфоновой кислоты ) на 27.

Схема 3. Синтез B-кольца

Синтез кольца D

Циклизация 27 происходила путем алкилирования (LiN (TMS) 2, диоксан, микроволновое облучение ) на трехколесный велосипед 28 . Последующими стадиями были гидролиз циангидрина (камфорсульфоновая кислота ), снятие защиты с помощью ТМС (KOH ) и аллильное окисление (SeO 2, салициловая кислота ) в кетон 29, затем дигидроксилирование Апджона до триола 30, затем ацилирование (AcCl, DMAP ) и мезитилирование (MsCl, DMAP) до 31, затем удаление бензильной и бензилоксигруппы (гидрирование / Палладий на углероде ) с последующей карбонатной защитой (трифосген, пиридин ) до 32, затем вторичная спиртовая защита (пиридин ) и снятие защиты первичным спиртом (карбонат калия ) в диол 33, затем образование оксетана (DIPEA, HMPA ) до 34, затем ацилирование (Ac2O, DMAP), затем бензоилирование (фениллитий ) до 35, затем окисление (, THF ) до ацилоин 36, затем изомеризация () и ацилирование (Ac2O, DMAP, pyr ) до 37, затем окисление в аллильном положении (PCC, целит, NaOAc, бензол ), окисление кетонной группы (NaBH 4 ) и удаление защитной группы TES (HF ·pyr ) до баккатина III (38 ).

Схема 4. Синтез D-кольца

Ссылки