Сиртуин

Семейство Sir2
Кристаллографическая структура дрожжей sir2 (мультфильм цвета радуги, N-конец = синий, C-конец = красный) в комплексе с ADP (модель заполнения пространства, углерод = белый, кислород = красный, азот = синий, фосфор = оранжевый) и пептид гистона H4 (пурпурный), содержащий ацилированный остаток лизина (отображается в виде сфер).
Идентификаторы
Символ	SIR2
Pfam	PF02146
Pfam clan	CL0085
InterPro	IPR003000
PROSITE	PS50305
SCOPe	1j8f / ​​SUPFAM
Доступно белковые структуры: Pfam структуры / ​​ECOD PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum обзор структуры PDB 1ici, 1j8f, 1m2g, 1m2h, 1m2j, 1m2k, 1m2n, 1ma3, 1q14, 1q17, 1q1a, 1s5p, 1s7g, 1szc, 1szd, 1yc2, 1yc5 ​

Сиртуины представляют собой класс белков, которые обладают либо моно- АДФ-рибозилтрансферазой, либо активность деацилазы, включая активность деацетилазы, десукцинилазы, демалонилазы, демиристоилазы и депальмитоилазы. Название Sir2 происходит от дрожжевого гена «s ilent mating-type i nformation r egulation 2 », гена, ответственного за клеточный регуляция в дрожжах.

Согласно исследованиям in vitro, сиртуины участвуют во влиянии на клеточные процессы, такие как старение, транскрипция, апоптоз, воспаление и стрессоустойчивость, а также энергоэффективность и бдительность в низкокалорийных ситуациях. По состоянию на 2018 год не было клинических доказательств того, что сиртуины влияют на старение человека.

Дрожжи Sir2 и некоторые, но не все сиртуины являются протеиндеацетилазами. В отличие от других известных протеин-деацетилаз, которые просто гидролизуют ацетил - лизин остатки, сиртуин-опосредованная реакция деацетилирования связывает лизин деацетилирование От до НАД + гидролиз. Этот гидролиз дает O-ацетил-АДФ- рибозу, деацетилированный субстрат и никотинамид, который сам является ингибитором активности сиртуина. Зависимость сиртуинов от НАД + связывает их ферментативную активность напрямую с энергетическим статусом клетки через клеточное соотношение НАД +: НАДН, абсолютные уровни НАД +, НАДН или никотинамид или комбинацию этих переменных.

Сиртуины, деацетилирующие гистоны, структурно и механически отличаются от других классов гистондеацетилаз (классы I, IIA, IIB и IV), которые имеют другую укладку белка и используют Zn в качестве кофактор.

• 1 Действия и распределение видов
• 2 Типы
• 3 Старение
• 4 Фиброз тканей
• 5 Восстановление ДНК
• 6 Ингибиторы
• 7 См. Также
• 8 Ссылки
• 9 Внешние ссылки

Сиртуины - это семейство сигнальных белков, участвующих в регуляции метаболизма. Они древние по эволюции животных и, кажется, обладают хорошо сохранившейся структурой во всех царствах жизни. В то время как бактерии и археи кодируют один или два сиртуина, эукариоты кодируют несколько сиртуинов в своих геномах. У дрожжей, круглых червей и плодовых мух sir2 - это название одного из белков сиртуинового типа (см. Таблицу ниже). Исследования белка сиртуина были начаты в 1991 году Леонардом Гуаренте из Массачусетского технологического института. Млекопитающие обладают семью сиртуинами (SIRT1–7), которые занимают разные субклеточные компартменты: SIRT1, SIRT6 и SIRT7 преимущественно находятся в ядре, SIRT2 - в цитоплазме, а SIRT3, SIRT4 и SIRT5 - в митохондриях.

Первый сиртуин был идентифицирован у дрожжей (низший эукариот) и назван sir2. У более сложных млекопитающих известно семь ферментов, которые участвуют в клеточной регуляции, как sir2 у дрожжей. Эти гены относятся к разным классам (I-IV) в зависимости от структуры их аминокислотной последовательности. Несколько грамположительных прокариот, а также грамотрицательная гипертермофильная бактерия Thermotoga maritima обладают сиртуинами, которые занимают промежуточное положение по последовательности между классами, и они помещены в «недифференцированный» или «U» класс. Кроме того, несколько грамположительных бактерий, включая Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, а также несколько грибов несут сиртуины, связанные с макродоменами (называемые сиртуинами "класса M"

SIRT3, митохондриальная протеин-деацетилаза, играет роль в регуляции множества метаболических белков, таких как изоцитратдегидрогеназа, цикла ТЦА. Он также играет роль в скелетных мышцах в качестве адаптивного метаболического ответа. Поскольку глутамин является источником a-кетоглутарата, используемого для восполнения цикла TCA, SIRT4 участвует в метаболизме глутамина.

Хотя предварительные исследования с ресвератролом, активатором деацетилаз, таких как SIRT1, заставили некоторых ученых предположить, что ресвератрол может продлить продолжительность жизни, однако по состоянию на 2018 г. клинических доказательств такого эффекта не было. Хотя было показано, что ресвератрол увеличивает продолжительность жизни Для продолжительности жизни мышей, страдающих ожирением на диете с высоким содержанием жиров, ресвератрол не продлевает продолжительность жизни нормальных мышей, получавших ресвератрол с четырехмесячного возраста.

Могут ли активаторы сиртуина продлить продолжительность жизни, генетически модифицированные мыши с повышенной экспрессией гена сиртуина показали увеличенную продолжительность жизни.

Исследования in vitro показали, что ограничение калорий регулирует окислительно-восстановительную систему плазматической мембраны, участвующую в митохондриальном гомеостазе, и уменьшение воспаления за счет перекрестных переговоров между SIRT1 и AMP-активированным pro теинкиназы (AMPK), но роль сиртуинов в долголетии до сих пор неясна, поскольку ограничение калорийности дрожжей может увеличить продолжительность жизни в отсутствие Sir2 или других сиртуинов, в то время как активация Sir2 in vivo путем ограничения калорий или ресвератрола для увеличения продолжительности жизни имеет были вызваны у нескольких организмов.

Обзор 2018 года показал, что уровни SIRT ниже в тканях людей с склеродермией, и такие пониженные уровни SIRT могут повышать риск фиброза посредством модуляции TGF-β сигнального пути.

SIRT1, SIRT6 и Белки SIRT7 используются в репарации ДНК. Белок SIRT1 способствует гомологичной рекомбинации в клетках человека и участвует в рекомбинационной репарации разрывов ДНК.

SIRT6 представляет собой белок, ассоциированный с хроматином, и в клетках млекопитающих требуется для эксцизионной репарации оснований повреждения ДНК. Дефицит SIRT6 у мышей приводит к дегенеративному фенотипу, похожему на старение. Кроме того, SIRT6 способствует репарации двухцепочечных разрывов ДНК. Кроме того, сверхэкспрессия SIRT6 может стимулировать гомологичную рекомбинационную репарацию.

Мыши с нокаутом SIRT7 демонстрируют признаки преждевременного старения. Белок SIRT7 необходим для восстановления двухцепочечных разрывов с помощью негомологичного соединения концов.

Активность сиртуина ингибируется никотинамидом, который связывается со специфическим участком рецептора.

• Биологическое бессмертие
• Гистоновые деацетилазы или HDAC
• Трихостатин A

• Сиртуины в Национальной библиотеке США of Medicine Медицинские предметные рубрики (MeSH)