Войти
| NP_001180214. NP_001307987 <359_00>NP_001>NP_001307987 <359_001 NP_001301>NP_001307991. NP_001307992. NP_001307993. NP_057623 |
|---|
| Просмотр / редактирование человека | Просмотр / редактирование мыши |
Sirtuin 6 (SIRT6 или Sirt6 ) представляет собой стресс-чувствительную протеиндеацетилазу и фермент моно-АДФ-рибозилтрансферазу , кодируемый геном SIRT6 . SIRT6 действует во многих молекулярных путях, связанных со старением, включая репарацию ДНК, теломер поддержание, гликолиз и воспаление.
Исследования на мышах показали, что Sirt6 необходим для послеродового развития и выживания. Sirt6 «нокаутные» мыши, у которых был нарушен ген, кодирующий Sirt6, проявляют тяжелую прогерию или синдром преждевременного старения, характеризующийся искривлением позвоночника, поседением шерсти, лимфопения и низкий уровень глюкозы в крови. Продолжительность жизни мышей с нокаутом Sirt6 обычно составляет от одного до трех месяцев в зависимости от штамма, в котором ген Sirt6 был удален. Напротив, мыши дикого типа, которые сохраняют экспрессию Sirt6, демонстрируют максимальную продолжительность жизни от двух до четырех лет.
Мыши, которые были генетически модифицированы для сверхэкспрессии или производства большего количества белка Sirt6 демонстрируют увеличенный максимальный срок службы. Такое увеличение продолжительности жизни примерно на 15–16 процентов наблюдается только у самцов мышей. Взаимная регуляция между SIRT6 и miRNA-122 контролирует метаболизм печени и предсказывает прогноз гепатокарциномы при исследовании лаборатории Хаима Коэна на мышах. они обнаружили, что SIRT6 и miR-122 негативно регулируют экспрессию друг друга. Исследование показало, что SIRT6 действует как опухолевый супрессор, который блокирует эффект Варбурга в раковых клетках.
SIRT6 представляет собой связанный с хроматином белок, который является требуется для нормальной эксцизионной репарации оснований повреждений ДНК в клетках млекопитающих. Дефицит SIRT6 у мышей приводит к аномалиям, которые перекрываются с дегенеративными процессами, связанными со старением.
SIRT6 также способствует репарации двухцепочечных разрывов ДНК посредством процесса негомологичных концевое соединение и гомологичная рекомбинация. SIRT6 стабилизирует репаративный белок ДНК-PKcs (каталитическая субъединица ДНК-зависимой протеинкиназы) на участках повреждения хроматина.
Поскольку нормальные фибробласты человека реплицируются и прогрессируют в направлении репликативного старения снижается способность подвергаться гомологичной рекомбинационной репарации (HRR). Однако чрезмерная экспрессия SIRT6 в клетках «среднего возраста» и в презренных клетках сильно стимулирует HRR. Этот эффект зависит от активности моно-АДФ-рибозилирования поли (АДФ-рибоза) полимеразы (PARP1 ). SIRT6 также устраняет снижение эксцизионной репарации оснований в старых фибробластах человека в зависимости от PARP1. Эти данные свидетельствуют о том, что экспрессия SIRT6 может замедлять процесс старения, облегчая восстановление ДНК (см. теория старения повреждений ДНК ).
Медицинское и терапевтическое значение SIRT6 для людей остается неясным. SIRT6 может быть привлекательной лекарственной мишенью для фармакологической активации при некоторых заболеваниях. Поскольку SIRT6 ослабляет гликолиз и воспаление, этот ген представляет медицинский интерес в контексте нескольких заболеваний, включая диабет и артрит. Кроме того, SIRT6 может иметь значение в контексте рака. Несколько исследований показали, что SIRT6 избирательно инактивируется во время онкогенеза в различных типах опухолей; отдельное исследование продемонстрировало, что сверхэкспрессия SIRT6 избирательно цитотоксична для раковых клеток. Нейродегенеративные заболевания у пожилых людей (включая болезнь Альцгеймера ) появляются одновременно с низким уровнем SIRT6.
Активность деацетилирования Sirt6 может быть стимулирована высокими концентрациями (несколько сотен микромолярных) жирных кислот и, более эффективно, первой серией синтетических активаторов на основе пирроло [1,2-a] хиноксалинового каркаса. Кристаллические структуры комплексов Sirt6 / активатор показывают, что соединения используют SIRT6-специфический карман в канале связывания ацила субстрата фермента.
