Войти
| гистон H4, семейство 3 | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | H4F3 |
| Ген NCBI | 3023 |
| HGNC | 4780 |
| UniProt | P62805 |
| Другие данные | |
| Локус | Chr. 3 q13.13 |
Основные единицы структуры хроматина Гистон H4 - один из пяти основных гистонов белков, участвующих в структуре хроматина в эукариотических клетках. Обладая основным глобулярным доменом и длинным N-концевым хвостом, H4 участвует в структуре нуклеосомы организации «бусинки на нити». Гистоновые белки сильно посттрансляционно модифицированы. Ковалентно связанные модификации включают ацетилирование и метилирование N-концевых хвостов. Эти модификации могут изменять экспрессию генов, расположенных на ДНК, связанной с его родительским октамером гистонов. Гистон H4 является важным белком в структуре и функции хроматина, где варианты его последовательности и состояния вариабельной модификации, как полагают, играют роль в динамической и долгосрочной регуляции генов.
Гистон H4 кодируется множеством генов в разных локусах, включая: HIST1H4A, HIST1H4B, HIST1H4C, HIST1H4D, HIST1H4E, HIST1H4F, HIST1H4G, HIST1H4H, HIST1H4I, HIST1H4J, HIST1H4K, HIST1H4L, HIST2H4A, HIST4H4.
Гистоновые белки являются одними из наиболее высококонсервативных эукариотических белков. Например, аминокислотная последовательность гистона H4 гороха и коровы различается только в 2 из 102 положений. Эта эволюционная консервация предполагает, что функции гистоновых белков включают почти все их аминокислоты, так что любые изменения вредны для клетки. Большинство изменений в гистоновых последовательностях приводит к летальному исходу; те немногие, которые не являются летальными, вызывают изменения в характере экспрессии генов, а также другие аномалии.
Гистон H4 представляет собой белок от 102 до 135 аминокислот, который разделяет структурную мотив, известный как гистоновая складка, образован из трех а-спиралей, соединенных двумя петлями. Гистоновые белки H3 и H4 связываются с образованием димера H3-H4, два из этих димеров H3-H4 объединяются с образованием тетрамера. Этот тетрамер дополнительно объединяется с двумя димерами H2a-H2b с образованием компактного октамера гистонов ядра.
Гистон H4 является одним из самых медленно эволюционирующих белков, и в нем похоже, что нет известных вариантов последовательности гистона H4. Однако существуют гены H4, которые конститутивно экспрессируются на протяжении клеточного цикла и кодируют белки, идентичные по последовательности основному H4. Причина отсутствия вариантов последовательности остается неясной.
Остеогенный ростовой пептид (OGP) представляет собой пептид из 14 аминокислот, полученный путем альтернативной трансляции мРНК гистона H4, имеющий общую С-концевую последовательность ALKRQGRTLYGFGGгистона H4. Он содержится в кровообращении человека и крысы, а также в регенерирующем костном мозге. В сыворотке крови он связан с α2M вместе с двумя другими связывающими белками, которые четко не идентифицированы. Специфический рецептор не идентифицирован, но выяснены некоторые сигнальные пути, участвующие в его функции регенерации костной ткани.
Эукариотические организмы могут продуцировать небольшие количества специализированных вариантных гистонов ядра отличающиеся по аминокислотной последовательности от основных. Эти варианты с множеством ковалентных модификаций на N-конце могут быть добавлены к гистонам, что делает возможными различные структуры хроматина, необходимые для функции ДНК у высших эукариот. Возможные модификации включают метилирование (моно-, ди- или три-метилирование) или ацетилирование на хвостах.
Метилирование гистонов происходит по аминокислотным остаткам аргинина, лизина и гистидина. Моно-, ди- или три-метилирование было обнаружено на гистонах H2A, H3 и H4. Метилирование гистонов связано с различными клеточными функциями, такими как транскрипция, репликация ДНК и ответ на повреждение ДНК, включая репарацию, образование гетерохроматина и перепрограммирование соматических клеток. Среди этих биологических функций наиболее изучены репрессия и активация транскрипции. Исследования показали, что метилирование H4R3 с помощью PRMT1 (гистон-метилтрансфераза), по-видимому, существенно in vivo для установления или поддержания широкого спектра «активных» модификаций хроматина. Также метилирования гистона H4 с помощью PRMT1 было достаточно, чтобы позволить последующее ацетилирование на N-концевом хвосте. Однако ацетилирование H4 ингибирует его метилирование с помощью PRMT1.
Считается, что ацетилирование гистонов расслабляет конденсированный гетерохроматин, поскольку отрицательный заряд ацетильных групп может отталкивать заряды фосфатного остова ДНК, тем самым уменьшая аффинность связывания гистонов с ДНК. Эта гипотеза была подтверждена открытием активности гистонацетилтрансферазы (HAT) нескольких комплексов активаторов транскрипции. Ацетилирование гистонов влияет на структуру хроматина несколькими способами. Во-первых, он может предоставить метку для связывания белков, которые содержат области, распознающие ацетилированные хвосты. Во-вторых, он может блокировать функцию ремоделеров хроматина. В-третьих, нейтрализует положительный заряд лизинов. Ацетилирование гистона H4 на лизине 16 (H4K16ac ) особенно важно для структуры и функции хроматина у различных эукариот и катализируется специфическими гистоноволизин ацетилтрансферазами (HAT). H4K16 особенно интересен, потому что это единственный ацетилируемый сайт N-концевого хвоста H4, и он может влиять на формирование компактной структуры хроматина более высокого порядка. Гипоацетилирование H4K16, по-видимому, вызывает задержку рекрутирования белков репарации ДНК на участки повреждения ДНК на мышиной модели синдрома преждевременного старения Hutchinson Gilford progeria. H4K16Ac также играет роль в активации транскрипции и поддержании эухроматина.
