Войти
| Реакция Мицунобу | |
|---|---|
| Названа в честь | Ойо Мицунобу |
| Тип реакции | Реакция связывания |
| Идентификаторы | |
| Портал органической химии | mitsunobu-Reaction |
| RSC ID онтологии | RXNO: 0000034 |
Реакция Мицунобу является органической реакцией, который превращает спирт в различные функциональные группы, такие как сложный эфир, с использованием трифенилфосфина и азодикарбоксилата, такого как диэтилазодикарбоксилат (DEAD) или диизопропилазодикарбоксилат (DIAD). Хотя DEAD и DIAD используются наиболее часто, существует множество других доступных азодикарбоксилатов, которые облегчают обработку и / или очистку, а в некоторых случаях облегчают использование более основных нуклеофилов. Он был открыт (1934–2003). Типичный протокол заключается в добавлении фосфина и азодикарбоксилата вместе при -10 ° С, обычно в ТГФ толуола, до образования белого осадка. Эта белая мутная суспензия и есть илид. Затем раствор нуклеофила и спирта добавляют вместе, и реакция может, а во многих случаях, нагреваться до кипения с обратным холодильником. Спирт вступает в реакцию с фосфином с образованием хорошей уходящей группы, а затем подвергается инверсии стереохимии классическим способом SN2, когда нуклеофил вытесняет ее. Обычный побочный продукт образуется, когда азодикарбоксилат замещает уходящую группу вместо желаемого нуклеофила. Это происходит, если нуклеофил недостаточно кислый (менее 13 pKa) или недостаточно нуклеофил из-за стерических или электронных ограничений. Вариант этой реакции с использованием нуклеофила азота известен как реакция Фукуяма-Мицунобу.
Опубликован ряд обзоров.
Механизм реакции реакции Мицунобу довольно сложен. Идентичность промежуточных звеньев и роли, которые они играют, были предметом споров.
Первоначально трифенилфосфин (2 ) подвергает нуклеофильную атаку диэтилазодикарбоксилату (1 ) с образованием промежуточного бетаина 3, который депротонирует карбоновая кислота (4 ) с образованием ионной пары 5 . DEAD сам депротонирует спирт (6 ), образуя алкоксид, который может образовывать ключевой ион оксифосфония 8 . Соотношение и взаимное превращение промежуточных продуктов 8–11зависят от рКа карбоновой кислоты и полярности растворителя. Хотя присутствует несколько промежуточных продуктов фосфора, атака карбоксилат-аниона на промежуточное соединение 8 является единственным продуктивным путем с образованием желаемого продукта 12 и оксида трифенилфосфина (13).
Хьюз и др. обнаружили, что образование ионной пары 5 происходит очень быстро. Образование промежуточного оксифосфония 8 происходит медленно, и ему способствует алкоксид. Следовательно, общая скорость реакции контролируется основностью карбоксилата и сольватацией.
Порядок добавления реагентов реакции Мицунобу может быть важным. Обычно спирт, карбоновую кислоту и трифенилфосфин растворяют в тетрагидрофуране или другом подходящем растворителе (например, диэтиловом эфире ), охлаждают до 0 ° C, используя ледяную баню, медленно добавляют DEAD растворяют в THF, затем перемешивают при комнатной температуре в течение нескольких часов. Если это не поможет, тогда предварительное формирование бетаина может дать лучшие результаты. Чтобы предварительно получить бетаин, добавьте DEAD к трифенилфосфину в тетрагидрофуране при 0 ° C с последующим добавлением спирта и, наконец, кислоты.
Многие другие функциональные группы могут служить нуклеофилами помимо карбоновых кислот. Для успешной реакции нуклеофил должен иметь pKa менее 15.
| Нуклеофил | Продукт |
|---|---|
| гидразойной кислоты | алкил азид |
| имид | замещенный имид |
| фенол | алкиларил эфир (обнаружено независимо) |
| сульфонамид | замещенный сульфонамид |
| арилсульфонилгидразин | алкилдиазол (с учетом перициклических или свободнорадикальная дедиазотизация с образованием аллена (синтез алленов Майерс ) или алкана (деоксигенация Майерс ), соответственно) |
Несколько модификаций исходной комбинации реагентов были разработаны для того, чтобы упростить разделение продукта и избежать образования большого количества химических отходов. В одном из вариантов реакции Мицунобу используется связанный со смолой трифенилфошин и ди-трет-бутилазодикарбоксилат вместо DEAD. Окисленная трифенилфосфиновая смола может быть удалена фильтрацией, а побочный продукт ди-трет-бутилазодикарбоксилата удаляется обработкой трифторуксусной кислотой. Брюс Х. Липшутц разработал альтернативу DEAD, di - (4-хлорбензил) азодикарбоксилат (DCAD), побочный продукт которого гидразин может быть легко удален фильтрацией и возвращен обратно в DCAD.
Также сообщалось о модификации, в которой DEAD можно использовать в каталитических, а не в стехиометрических количество, однако эта процедура требует использования стехиометрического (диацетоксийод) бензола для окисления побочного продукта гидразина обратно до DEAD.
Дентон и его сотрудники сообщили о окислительно-восстановительном варианте реакции Мицунобу, в котором используется катализатор на основе фосфора (III) для активации субстрата, обеспечивающий инверсию нуклеофильной атаки, и использует ловушку Дина-Старка для удаления побочного продукта - воды.
( Цианометилен) триалкилфосфоран Tsunoda et al. показали, что можно объединить трифенилфосфин и диэтилазодикарбоксилат в один реагент: фосфоран илид. Оба (цианометилен) триметилфосфоран (CMMP, R = Me) и (цианометилен) трибутилфосфоран (CMBP, R = Bu) оказались особенно эффективными.
Илид действует как восстанавливающий агент и как основание. Побочными продуктами являются ацетонитрил (6) и оксид триалкилфосфина (8 ).
Реакция Мицунобу была применена в синтезе ариловых эфиров :
С этими конкретными реагентами преобразование с помощью DEAD не удается, потому что гидроксильная группа только слабокислый. Вместо этого используется родственный 1,1 '- (азодикарбонил) дипиперидин (ADDP), более сильным основанием которого является промежуточный бетаин. Фосфин представляет собой трифенилфосфин на полимерной подложке (PS-PPh 3).
Реакция была использована для синтеза хинина, колхицина, сараина, морфина, стигмателлина, эвдистомин, осельтамивир, стрихнин и нуфарамин.
