Войти
Митохондриальная теория старения имеет две разновидности: свободные радикалы и несвободные радикалы. Первый - один из вариантов свободнорадикальной теории старения. Он был сформулирован Ж. Мишелем в 1980 г. и получил развитие в трудах А. В. Линнана (1989). Второй был предложен А. Н. Лобачевым в 1978 году.
Митохондриальная свободнорадикальная теория старения, MFRTA, предполагает, что свободные радикалы продуцируются митохондриями Повреждает активность клеточных компонентов, приводя к старению.
Свободные радикалы повреждают митохондрии, что, согласно митохондриальной свободнорадикальной теории старения, приводит к старению Митохондрии - это клеточные органеллы, которые обеспечивают клетку энергией, производя АТФ (аденозинтрифосфат). Во время производства АТФ электроны могут покидать митохондрию и реагировать с водой, производя активные формы кислорода, сокращенно ROS. АФК могут повреждать макромолекулы, включая липиды, белки и ДНК, что, как считается, способствует процессу старения.
Цепь переноса электронов во внутренней митохондриальной мембране В 1950-х годах Денхам Харман предложил свободнорадикальную теорию старения, которую он позже расширил до MFRTA.
При изучении мутаций в антиоксидантов, которые удаляют АФК, результаты были противоречивыми. Однако было замечено, что сверхэкспрессия антиоксидантных ферментов у дрожжей, червей, мух и мышей показано, что увеличивает продолжительность жизни.
Молекулярные факторы старения (активные формы кислорода, митохондриальный развернутый белковый ответ, митохондриальные метаболиты, повреждение- Связанные молекулярные паттерны, митохондриальные пептиды, митохондриальные мембраны) Митохондрии считаются органеллами, которые возникли из эндоцитозированных бактерий, которые научились сосуществовать внутри древних келий. Эти бактерии сохранили свою собственную ДНК, митохондриальную ДНК (мтДНК), которая кодирует компоненты цепи переноса электронов (ETC). ETC находится во внутренней мембране митохондрий и функционирует для производства энергии в форме молекул АТФ. Этот процесс называется окислительным фосфорилированием, потому что АТФ производится из АДФ в серии окислительно-восстановительных реакций. Электроны передаются через ETC от NADH и FADH 2 к кислороду, восстанавливая кислород до воды.
Активные формы кислорода и кислород АФК являются высоко реактивными кислородсодержащими химическими веществами, в том числе супероксидом, пероксид водорода и гидроксильный радикал. Если комплексы ETC не функционируют должным образом, электроны могут протекать и реагировать с водой, образуя ROS. Обычно утечка низкая, и ROS поддерживается на физиологических уровнях, выполняя роли в передаче сигналов и гомеостазе. Фактически, их присутствие на низких уровнях приводит к увеличению продолжительности жизни за счет активации факторов транскрипции и метаболических путей, участвующих в долголетии. При повышенных уровнях АФК вызывают окислительное повреждение за счет окисления макромолекул, таких как липиды, белки и ДНК. Это окислительное повреждение макромолекул считается причиной старения. Митохондриальная ДНК особенно восприимчива к окислительному повреждению из-за ее близости к месту образования этих видов. Повреждение митохондриальной ДНК вызывает мутации, приводящие к образованию комплексов ETC, которые не функционируют должным образом, увеличивая продукцию ROS, увеличивая окислительное повреждение макромолекул.
митохондриальный ответ развернутого белка (UPR) включается в ответ на митохондриальный стресс. Митохондриальный стресс возникает, когда протонный градиент через внутреннюю митохондриальную мембрану рассеивается, мтДНК мутирует и / или накапливается АФК, что может привести к неправильной укладке и снижению функции митохондриальных белков. Стресс ощущается ядром, где шапероны и протеазы имеют повышенную регуляцию, что может исправить сворачивание или удалить поврежденные белки соответственно. Снижение уровня протеазы связано со старением, так как митохондриальный стресс сохранится, поддерживая высокий уровень АФК. Такой митохондриальный стресс и дисфункция были связаны с различными возрастными заболеваниями, включая сердечно-сосудистые заболевания и диабет 2 типа.
Поскольку митохондриальный матрикс является местом, где происходит цикл ТСА, различные метаболиты обычно ограничиваются митохондриями. При старении функция митохондрий снижается, что позволяет избежать этих метаболитов, что может вызывать эпигенетические изменения, связанные со старением.
Цикл TCA Ацетил-кофермент A (Ацетил-CoA) входит в цикл TCA в митохондриальном матриксе и окисляется в процессе производства энергии. После выхода из митохондрий и попадания в ядро он может действовать как субстрат для ацетилирования гистонов. Ацетилирование гистонов - это эпигенетическая модификация, которая приводит к активации гена . В молодом возрасте уровни ацетил-КоА выше в ядре и цитозоле, и его транспорт в ядро может продлить продолжительность жизни у червей.
Никотинамид-аденин-динуклеотид (НАД) продуцируется в митохондриях и после выхода в ядро может действовать как субстрат для сиртуинов. Сиртуины - это семейство белков, которые, как известно, играют роль в долголетии. Было показано, что клеточные уровни NAD снижаются с возрастом.
связанные с повреждениями молекулярные структуры (DAMP) - это молекулы, которые высвобождаются во время клеточного стресса. Митохондриальная ДНК - это DAMP, который становится доступным только при повреждении митохондрий. Уровни митохондриальной ДНК в крови повышаются с возрастом, что способствует воспалению-старению, хроническому состоянию воспаления, характерному для пожилого возраста.
Митохондриальная ДНК имеет было известно, что он кодирует 13 белков. Недавно были идентифицированы другие короткие последовательности, кодирующие белок, и их продукты называются пептидами, происходящими из митохондрий.
Пептид митохондриального происхождения, гуманин, как было показано, защищает от Болезнь Альцгеймера, которая считается возрастным заболеванием..
Было показано, что MOTS-c предотвращает возрастную инсулинорезистентность, главную причину диабета 2 типа.
Уровни гуманина и MOTS-c снижаются с возрастом, и их активность, по-видимому, увеличивает продолжительность жизни.
Альмайда-Паган и его коллеги обнаружили, что митохондрии мембранный липидный состав изменяется с возрастом при изучении бирюзовой киллифы. Доля мононасыщенных жирных кислот с возрастом уменьшалась, а доля полиненасыщенных жирных кислот увеличивалась. Общее содержание фосфолипида также снижалось с возрастом.
В 1956 году Денхэм Харман впервые постулировал свободнорадикальную теорию старения, которую он позже модифицировал в митохондриальную свободнорадикальную теорию старения. (MFRTA). Он обнаружил, что АФК являются основной причиной повреждения макромолекул, известного как «старение». Позже он модифицировал свою теорию, поскольку обнаружил, что митохондрии производят и повреждаются АФК, что привело его к выводу, что митохондрии определяют старение. В 1972 году он опубликовал свою теорию в Журнале Американского гериатрического общества.
Было замечено, что с возрастом функция митохондрий снижается, а мутации митохондриальной ДНК увеличиваются в ткани клеток в зависимости от возраста. Это приводит к увеличению производства ROS и потенциальному снижению способности клетки удалять ROS. Было показано, что большинство долгоживущих животных более устойчивы к окислительному повреждению и имеют более низкую продукцию ROS, что связывает уровни ROS с продолжительностью жизни. Сверхэкспрессия антиоксидантов, которые действуют по удалению ROS, также увеличивает продолжительность жизни. Биоинформатический анализ показал, что аминокислотный состав митохондриальных белков коррелирует с продолжительностью жизни (долгоживущие виды истощены в цистеин и метионин ), связывающие митохондрии с процессом старения. Путем изучения экспрессии некоторых генов в C. elegans, Drosophila и мышей было обнаружено, что нарушение комплексов ETC может продлить жизнь, связывая функцию митохондрий с процессом старения.
Доказательства, подтверждающие теорию, начали рассыпаться в начале 2000-х. Мыши со сниженной экспрессией митохондриального антиоксиданта SOD2 накопили окислительное повреждение и заболели раком, но не жили дольше нормальной жизни. Избыточная экспрессия антиоксидантов снижает клеточный стресс, но не увеличивает продолжительность жизни мышей. голый землекоп, который живет в 10 раз дольше, чем нормальные мыши, имеет более высокий уровень окислительного повреждения.
