Войти
фактор типа Круппеля 4 (KLF4 ; обогащенный кишечником Krüppel-подобный фактор или GKLF ) является членом семейства KLF из факторов транскрипции цинкового пальца, которое принадлежит к относительно большому семейству SP1 -подобные факторы транскрипции. KLF4 участвует в регуляции пролиферации, дифференцировки, апоптоза и репрограммирования соматических клеток. Имеющиеся данные также предполагают, что KLF4 является опухолевым супрессором при некоторых раковых заболеваниях, включая колоректальный рак. Он имеет три C2H2- цинковых пальца на его карбоксильном конце, которые тесно связаны с другим KLF, KLF2. Он имеет две последовательности ядерной локализации, которые сигнализируют ему о локализации в ядре. Было продемонстрировано, что в эмбриональных стволовых клетках (ESC), KLF4 является хорошим индикатором стволовой способности. Предполагается, что то же самое верно для мезенхимальных стволовых клеток (MSC).
У человека белок состоит из 513 аминокислот с прогнозируемой молекулярной массой примерно 55 кДа и кодируется геном KLF4 . Ген KLF4 консервативен у шимпанзе, макаки-резуса, собаки, коровы, мыши, крысы, цыпленка, рыбок данио и лягушек. KLF4 был впервые обнаружен в 1996 году.
KLF4 может активировать транскрипцию, взаимодействуя через свой N-конец со специфическими коактиваторами транскрипции, такими как p300-CBP семейство коактиваторов. Репрессия транскрипции с помощью KLF4 осуществляется KLF4, конкурирующим с активатором за связывание с целевой последовательностью ДНК (9-12). Было показано, что KLF4 взаимодействует с CREB-связывающим белком.
. Было обнаружено, что фактор транскрипции Klf4 присутствует на промоторе ферментативной субъединицы теломеразы (TERT ), где он образовал комплекс с β-катенином. Klf4 был необходим для накопления β-катенина на промоторе Tert, но был неспособен стимулировать экспрессию Tert в отсутствие β-катенина.
KLF4 выполняет разнообразные функции и собирает внимание в последние годы, потому что некоторые из его функций явно противоречат друг другу, но в основном с момента открытия его неотъемлемой роли как одного из четырех ключевых факторов, которые необходимы для индукции плюрипотентных стволовых клеток. KLF4 высоко экспрессируется в неделящихся клетках, и его сверхэкспрессия вызывает остановку клеточного цикла. KLF4 особенно важен для предотвращения деления клеток при повреждении ДНК. KLF4 также важен для регулирования числа центросом и числа хромосом (генетическая стабильность), а также для обеспечения выживания клеток. Однако некоторые исследования показали, что при определенных условиях KLF4 может переключать свою роль с про-клеточного выживания на про-клеточную гибель.
KLF4 экспрессируется в неделящихся клетках, которые окончательно дифференцируются в кишечный эпителий, где KLF4 играет важную роль в регуляции гомеостаза кишечного эпителия (терминальная дифференцировка клеток и правильная локализация различных типов клеток кишечного эпителия). В кишечном эпителии KLF4 является важным регулятором сигнального пути Wnt генов, регулирующих дифференцировку.
KLF4 экспрессируется в различных тканях и органах, таких как: роговица. где он необходим для функции эпителиального барьера и является регулятором генов, необходимых для гомеостаза роговицы; кожа, где это необходимо для развития барьерной функции кожи; кости и ткани зубов, в которых он регулирует нормальное развитие скелета; эпителиальные клетки репродуктивного тракта самцов и самок мышей, где у самцов это важно для правильного сперматогенеза; эндотелиальные клетки сосудов, где это имеет решающее значение для предотвращения утечки сосудов в ответ на воспалительные стимулы; лейкоциты, опосредующие воспалительные реакции, дифференцировку и пролиферацию клеток; почки, где он участвует в дифференцировке эмбриональных стволовых клеток и индуцированных плюрипотентных стволовых (iPS) клеток в почечную линию in vitro, и его нарушение регуляции связано с некоторыми патологиями почек.
Несколько линий доказательств показали, что роль KLF4 в заболевании зависит от контекста, где при определенных условиях он может играть одну роль, а в разных условиях он может играть совершенно противоположную роль.
KLF4 представляет собой противоопухолевый фактор, и его экспрессия часто теряется при различных типах рака человека, таких как колоректальный рак, рак желудка, плоскоклеточный рак пищевода, рак кишечника, рак простаты, рак мочевого пузыря и рак легкого.
Однако при некоторых типах рака KLF4 может действовать как промотор опухоли, если сообщалось об увеличении экспрессии KLF4, например, при плоскоклеточной карциноме полости рта и при первичной карциноме протоков молочной железы. Кроме того, сверхэкспрессия KLF4 в коже приводила к гиперплазии и дисплазии, которые приводили к развитию плоскоклеточного рака. Аналогичные результаты наблюдались в эпителии пищевода, где сверхэкспрессия KLF4 приводила к усилению воспаления, что в конечном итоге приводило к развитию плоскоклеточного рака пищевода у мышей.
Роль KLF4 в эпителиально-мезенхимальном переходе (EMT) также является спорным. Было показано, что он стимулирует ЭМП в некоторых системах, способствуя / поддерживая стволовость раковых клеток, как в случае рака поджелудочной железы, рака головы и шеи, рака эндометрия, носоглотки. рак, рак простаты и немелкий рак легких. Было показано, что в условиях TGFβ-индуцированной EMT KLF4 подавляет EMT в тех же системах, где было показано, что он способствует EMT, таких как рак простаты и рак поджелудочной железы. Кроме того, было показано, что KLF4 подавляет ЕМП при эпидермальном раке, раке груди, раке легких, цисплатин-резистентных клетках носоглотки и клетках гепатоцеллюлярной карциномы.
KLF4 играет важную роль в нескольких сосудистых заболеваниях, где он был показан для регулирования воспаления сосудов путем контроля поляризации макрофагов и образования бляшек при атеросклерозе. Он активирует аполипопротеин E, который является антиатеросклеротическим фактором. Он также участвует в регуляции ангиогенеза. Он может подавлять ангиогенез, регулируя активность NOTCH1, тогда как в центральной нервной системе его сверхэкспрессия приводит к сосудистой дисплазии.
KLF4 может способствовать воспалению, опосредуя NF-κB-зависимый воспалительный путь, такой как макрофаги, эпителий пищевода и химически индуцированный острый колит у мышей. Однако KLF4 может также подавлять активацию воспалительной передачи сигналов, например, в эндотелиальных клетках, в ответ на провоспалительные стимулы.
KLF4 необходим для клеточного ответа на повреждение ДНК. Это необходимо для предотвращения вступления клеточного цикла в митоз после повреждения ДНК, вызванного γ-облучением, для стимулирования механизмов репарации ДНК (20) и предотвращения запрограммированной гибели (апоптоза) облученной клетки (23,25,26). В одном исследовании была выявлена важность in vivo KLF4 в ответ на повреждение ДНК, вызванное γ-облучением, когда делеция KLF4, специфичная для кишечного эпителия у мышей, приводила к неспособности кишечного эпителия к регенерации и приводила к увеличению смертности этих мышей..
Такахаши и Яманака были первыми, кто идентифицировал KLF4 как один из четырех факторов, необходимых для индукции эмбриональных и взрослых фибробластов мыши в плюрипотентные стволовые клетки (ИПС). Было также установлено, что это справедливо для фибробластов взрослого человека. С 2006 года по сегодняшний день работа над клинически значимыми исследованиями стволовых клеток и индукции стволовых клеток резко увеличилась (более 10 000 научных статей по сравнению с примерно 60 в период с 1900 по 2005 годы). Функциональные исследования in vivo роли KLF4 в стволовых клетках редки. Недавно группа исследователей исследовала роль KLF4 в конкретной популяции стволовых клеток кишечника, стволовых клетках Bmi1 +. Эта популяция кишечных стволовых клеток: обычно медленно делится, известны своей устойчивостью к радиационному поражению и ответственны за регенерацию кишечного эпителия после радиационного поражения. Исследование показало, что в кишечнике после повреждения ДНК, вызванного гамма-облучением, KLF4 может регулировать регенерацию эпителия, модулируя судьбу самих стволовых клеток Bmi1 + и, следовательно, развитие линии, полученной из стволовых клеток кишечника BMI1 +.
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США, которая находится в общественное достояние.
.. 