Войти
Известно более 25 генов, связанных с боковым амиотрофическим склерозом (БАС) как на июнь 2018 г., на которые в совокупности приходится около 70% случаев семейного БАС (fALS) и 15% случаев спорадического ALS (sALS). Около 5–10% случаев БАС передаются напрямую от родителей. В целом, родственники первой степени родства человека с БАС имеют 1% риск развития БАС. БАС имеет олигогенный тип наследования, что означает, что для возникновения заболевания необходимы мутации в двух или более генах.
C9orf72 - наиболее распространенный ген, связанный с БАС, вызывающий 40% семейных случаев БАС, а также небольшой процент спорадических случаев; он также вызывает около 25% семейных случаев лобно-височной деменции. Патогенная мутация представляет собой экспансию гексануклеотидного повтора (серия из шести нуклеотидов, повторяющаяся снова и снова); чем больше повторов в C9orf72, тем патогена мутация. Люди без БАС, как правило, имеют менее 25 повторяющихся единиц, в то время как люди с БАС из-за мутации в C9orf72, как правило, имеют сотни или тысячи повторяющихся единиц. Неясно, сколько именно повторяющихся единиц необходимо, чтобы вызвать заболевание.
SOD1, который кодирует супероксиддисмутазу 1, является вторым по распространенности геном, связанным с БАС, и вызывает около 12% семейных случаев и около 2% спорадических случаев. Описано более 150 мутаций в SOD1, почти все из которых имеют аутосомно-доминантный тип наследования.
TARDBP, который кодирует ДНК-связывающий белок TAR (TDP-43), связан с 1–5% семейного БАС и менее 1% спорадического БАС. В то время как мутации TARDBP несколько редки при БАС, патологические скопления TDP-43 наблюдаются почти у 97% пациентов с БАС и до 50% пациентов с ЛТД. TDP-43 участвует в репарация двухцепочечных разрывов ДНК. Он задействован в сайтах повреждения ДНК и взаимодействует с белками, участвующими в процессе репарации негомологичного соединения концов.
FUS, который кодирует белок «Слитый в саркоме», является связаны с 1–5% семейного БАС и менее 1% спорадического БАС. FUS представляет собой РНК-связывающий белок с функцией, аналогичной TDP-43.
Некоторые люди страдают как БАС, так и лобно-височной деменцией (FTD – ALS). Четыре основных гена, связанных с FTD-ALS, - это C9orf72, CHCHD10, SQSTM1 и TBK1. Расширения повторов C9orf72 объясняют около 40% семейного БАС и 25% семейных ЛВД; таким образом, C9orf72 обеспечивает генетическое объяснение большей части совпадения между двумя заболеваниями. В то время как около половины людей с БАС имеют некоторую степень когнитивных нарушений, только 10-15% имеют когнитивные нарушения, достаточно серьезные, чтобы соответствовать критериям лобно-височной деменции (ЛВД). Кроме того, около 15% людей с ЛВД имеют симптомы дисфункции двигательных нейронов, напоминающие БАС. Мутации в TARDBP, FUS, C9orf72 и других генах могут вызывать БАС, а также родственные формы лобно-височной деменции (FTD – ALS). Белки, продуцируемые этими генами, по-видимому, обладают прионной -подобной активностью и образуют тельца включения в некоторых случаях БАС.
По состоянию на май 2017 года более 20 генов были связаны с различными типами БАС. По состоянию на 2016 год эти гены объясняли около 70% семейного БАС (fALS) и 15% спорадического ALS (sALS). Эти ассоциации включают:
| Тип | OMIM (см. Ссылки по ссылке OMIM) | Ген | Локус | Наследование | Год идентификации | Примечания |
|---|---|---|---|---|---|---|
| ALS1 | 105400 | SOD1 | 21q22.1 | аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный | 1993 | Первый ген, связанный с БАС, SOD1 составляет около 12 % fALS и 1-2% sALS. |
| ALS2 | 205100 | ALS2 | 2q33.1 | аутосомно-рецессивный | 2001 | Ювенильное начало |
| ALS3 | 606640 | Неизвестно | 18q21 | аутосомно-доминантный | Н / Д | |
| ALS4 | 602433 | SETX | 9q34.13 | аутосомно-доминантный | 1998 | |
| ALS5 | 602099 | SPG11 | 15q21.1 | аутосомно-рецессивный | 2010 | Ювенильное начало |
| ALS6 | 608030 | FUS | 16p11.2 | аутосомно-доминантный / рецессивный | 2009 | Нарушение повреждение ДНК ответ. Встречается примерно в 5% семейных и 1% спорадических случаев БАС. |
| ALS7 | 608031 | Неизвестно | 20p13 | аутосомно-доминантный | Н / Д | |
| ALS8 | 608627 | VAPB | 20q13.3 | аутосомно-доминантный | 2004 | |
| ALS9 | 611895 | ANG | 14q11.2 | аутосомно-доминантный | 2006 | |
| ALS10 | 612069 | TARDBP | 1p36.2 | аутосомно-доминантный | 2008 | ALS с лобно-височной деменцией или без нее. Нарушение восстановления повреждения ДНК. |
| ALS11 | 612577 | FIG4 | 6q21 | аутосомно-доминантный | 2009 | |
| ALS12 | 613435 | OPTN | 10p13 | аутосомно-доминантный / рецессивный | 2010 | |
| ALS13 | 183090 | ATXN2 | 12q24.12 | аутосомно-доминантный | 2010 | Предварительные исследования показывают, что тринуклеотидные повторы CAG средней длины в гене ATXN2 могут быть связаны с повышенным риском БАС, тогда как более длинные повторы вызывают спиноцеребеллярную атаксию тип 2 |
| ALS14 | 613954 | VCP | 9p13.3 | аутосомно-доминантный | 2010 | Предварительные исследования указывают на возможную связь в механизме ALS |
| ALS15 | 300857 | UBQLN2 | Xp11.21 | Х-сцепленный доминант | 2011 | Описан в одном семействе |
| ALS16 | 614373 | SIGMAR1 | 9p13.3 | аутосомно-рецессивный | 2011 | Ювенильное начало, очень редко, описано только в одной семье |
| ALS17 | 614696 | CHMP2B | 3p11.2 | аутосомно-доминантный | 2006 | Очень редко, зарегистрирован только у небольшого числа людей |
| ALS18 | 614808 | PFN1 | 17p13.2 | аутосомно доминантный | 2012 | Очень редко, описан только в нескольких китайских семьях |
| ALS19 | 615515 | ERBB4 | 2q34 | аутосомно-доминантный | 2013 | Очень редко, на конец 2013 года описан только у четырех человек |
| ALS20 | 615426 | HNRNPA1 | 12q13.13 | аутосомно-доминантный | 2013 г. | Очень редко, на конец 2013 г. описан только у двух человек |
| ALS21 | 606070 | MATR3 | 5q31.2 | аутосомно доминантный | 2014 | Связан с 0,5-2,0% случаев БАС. |
| ALS22 | 616208 | TUBA4A | 2q35 | аутосомно-доминантный | 2014 | Связано с 1% случаев fALS и 0,4% случаев sALS; недостаточно доказательств, чтобы сделать вывод, что это вызывает БАС или ЛТБ по состоянию на 2018 год. |
| ALS23 | 617839 | ANXA11 | 10q22.3 | аутосомно-доминантный | 2017 | Связано с 1% случаев ложных и 1,7% случаев мошенничества; считается причинным геном. |
| ALS24 | 617892 | NEK1 | 4q33 | Неизвестно | 2016 | Связано с 3-5% случаев БАС ; считался геном риска БАС, а не причинным геном с 2018 года. |
| ALS25 | 617921 | KIF5A | 12q13.3 | аутосомно-доминантный | 2018 | |
| FTD-ALS1 | 105550 | C9orf72 | 9p21.2 | аутосомно-доминантный | 2011 | Ген, наиболее часто связанный с БАС, C9orf72 составляет 40 % случаев fALS и 7% случаев sALS. |
| FTD-ALS2 | 615911 | CHCHD10 | 22q11.23 | аутосомно-доминантный | 2014 | Связано менее чем с 1% случаев ALS-FTD и примерно с 2% случаев fALS. |
| FTD-ALS3 | 616437 | SQSTM1 | 5q35.3 | аутосомно-доминантный | 2011 | |
| FTD-ALS4 | 616439 | TBK1 | 12q14.2 | аутосомно-доминантный | 2015 | Связано с 1.3 % случаев БАС и 3-4% случаев БАС-ЛВД. |
| IBMPFD2 | 615422 | HNRNPA2B1 | 7p15.2 | аутосомно-доминантный | 2013 | Предлагаемые названия: Миопатия с включенными тельцами с ранним началом болезни Педжета с лобно-височной деменцией или без нее. tia 2 (IBMPFD2); мультисистемная протеинопатия 2 (MSP2). Очень редко, по состоянию на конец 2013 г. описан только у двух человек |
Следующие гены, связанные с БАС, обсуждались в июньском обзоре литературы за июнь 2018 г., но еще не были добавлен в базу данных Online Mendelian Inheritance in Man.
| Тип | OMIM | Ген | Локус | Наследование | Год идентификации | Примечания |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Н / Д | Н / Д | 21q22.3 | Неизвестно | 2016 | Связано менее чем с 1% случаев БАС. | |
| Н / Д | Н / Д | CCNF | 16p13.3 | аутосомно-доминантный | 2016 | Связано с 0,6–3,3% случаев fALS-FTD. |
| Н / д | Н / Д | TIA1 | 2p13.3 | аутосомно-доминантный | 2017 | Связан с 2% случаев fALS и менее 0,5% случаев sALS. |
В 1993 году ученые обнаружили, что мутации в гене (SOD1), продуцирующем фермент Cu -Zn супероксиддисмутаза (SOD1 ), были связаны примерно с 20% семейного БАС и 5% спорадического БАС. Этот фермент является мощным антиоксидантом, который защищает организм от повреждений, вызванных супероксидом, токсичным свободным радикалом, образующимся в митохондриях. Свободные радикалы представляют собой молекулы с высокой реакционной способностью, вырабатываемые клетками во время нормального метаболизма. Свободные радикалы могут вызывать повреждение ДНК и белков в клетках. На сегодняшний день с этим заболеванием связано более 110 различных мутаций в SOD1, некоторые из которых (например, H46R ) имеют очень длительное клиническое течение, в то время как другие, такие как A4V, исключительно агрессивны. Когда защита от окислительного стресса не работает, активируется запрограммированная гибель клеток (апоптоз ). На сегодняшний день известно 180 различных мутаций в гене SOD1, вызывающих семейный БАС.
Дефект в SOD1 может быть потерей или усилением функции. Потеря функции SOD1 может привести к накоплению повреждений ДНК. Усиление функции SOD1 может быть токсичным и по другим причинам.
Предполагается, что совокупное накопление мутантного SOD1 играет роль в нарушении клеточных функций, повреждая митохондрии, протеасомы, сворачивание белков шапероны или другие белки. Гипотезы, предложенные для объяснения структурной нестабильности, вызывающей неправильную укладку мутанта SOD1, включают: (1) эксайтотоксичность глутамата, вызванную снижением астроглиального переносчика глутамата EAAT2; (2) аномалии митохондрий, при которых увеличенное количество неправильно свернутых SOD1 откладывается в митохондриях спинного мозга, что приводит к дефектам митохондриального транспорта, вызывающим истощение энергии, нарушение буферизации Ca2 +, активацию синаптической дисфункции и потерю нейронов; (3) нарушение структуры аксонов или дефекты транспорта, при которых теряется нейротрофическая передача сигналов, с нарушением антероградного и ретроградного аксонального транспорта, наблюдаемого в раннем патогенезе, и (4) опосредованный свободными радикалами окислительный стресс, вызывающий цитотоксичность.
A 2016 В статье предполагается, что созревание SOD1 и белки, регулирующие внутриклеточные уровни меди, являются потенциальными терапевтическими мишенями для SOD1-ALS.
Продукт окисления ДНК 8-oxoG является хорошо известным маркер окислительного повреждения ДНК. 8-oxoG накапливается в митохондриях спинномозговых мотонейронов людей с БАС. У трансгенных мышей с БАС, несущих мутантный ген SOD1, 8-oxoG накапливается в митохондриальной ДНК спинных двигательных нейронов. Таким образом, окислительное повреждение митохондриальной ДНК двигательных нейронов из-за измененного SOD1 может быть важным фактором этиологии БАС.
Ген UBQLN2 кодирует выработку в клетке белка убиквилина 2, который является членом семейства убиквилина и контролирует деградацию убиквитинированных белков. Мутации в UBQLN2 препятствуют деградации белка, приводя к нейродегенерации и вызывая доминантно наследуемый, хромосомный X-связанный БАС и БАС / деменцию.
Белок TDP-43, кодируемый геном TARDBP, отвечает за регуляцию Экспрессия РНК. Обнаружение мутаций в гене TARDBP по отношению к БАС было первым доказательством того, что дефекты процессинга РНК приводят к включению белков, типичных для РНК, и вносят свой вклад в патогенез заболевания. Другие мутации, которые, как было показано, связаны с БАС из GWAS, включают ATXN2, Nek1 и TBK1.
Гены TBK1, SQSTM1 и OPTN участвуют в производстве созревающих аутофагосом во время аутофагии. В 2016 году было замечено, что мутации в белке TBK1 способствовали формированию заболевания. Поскольку белок TBK1 гаплонедостаточен, это означает, что мутации в гене не приводят к продукции белка. Это не приводит к фосфорилированию белков p62 и оптинейрин. В результате моторные нейроны больше не могут производить функциональную аутофагосому, что приводит к ингибированию аутофагии.
C9orf72 продуцирует белок, который участвует в перемещении аутофагосомы во время аутофагии. Белок C9orf72 будет связываться с белками SMCR8 и WDR41, и он ведет себя как фактор обмена Rab GDP-GTP в везикулярном транспорте во время аутофагии. Мутации в гене C9orf72 приводят к ингибированию образования белка C9orf72, препятствуя активному транспорту аутофагсомы, ведущему к ингибированию аутофагии.
Наблюдались нарушения митохондрий, такие как повышенная выработка свободных радикалов и нарушение выработки АТФ, но эти механизмы не являются доказанными причинами БАС. Мутации SOD1 и TDP-43 могут играть роль в возникновении дисфункции митохондрий.
Повышение маркеров окислительного стресса наблюдалось в спорадических случаях БАС, включая 8-Oxo-2 '-дезоксигуанозин и 4-гидроксиноненаль. Эта гипотеза также подтверждается различными факторами риска, наблюдаемыми для БАС, такими как травмы и воздействие определенных химических веществ, которые могут играть роль в повышении окислительного стресса. Однако неудавшиеся испытания с антиоксидантами и методологические ограничения ограничивают эту гипотезу. Один предложенный механизм БАС, включающий как генетические мутации РНК-связывающих белков, так и окислительный стресс, предполагает, что с возрастом клетки теряют свою способность противодействовать генетическим изменениям из-за увеличения окислительного стресса, приводящего к гибели чувствительных клеток. Возможным механизмом нарушения регуляции глутаминергической нейротрансмиссии может быть чрезмерный окислительный стресс астроцитов.
Учитывая одновременное возникновение и совпадение симптомов с лобно-височной деменцией, они могут иметь общую патофизиологию, такую как нарушение регуляции активности микроРНК (возможно, происходящее из мутации TDP-43). Однако авторы предостерегают от предположения о причинной роли нарушения регуляции микроРНК.
Первый ген, который будет с БАС был связан SOD1, который был идентифицирован в 1993 году. Это был первый случай, когда анализ сцепления оказался успешным в идентификации генетической причины редкого нейродегенеративного расстройства. SOD1 - один из наиболее распространенных генов, связанных с БАС, на его долю приходится около 12% ложных и 1-2% ложных. Второй ген, NEFH, был идентифицирован в 1994 году, за ним последовали SETX в 1998 году, ALS2 в 2001 году, DCTN1 в 2003 году и CHMP2B в 2006 году. Все эти гены довольно редки; следующий главный ген БАС, TARDBP, был идентифицирован в 2008 г. и составляет 4% ложных и 1% СОЛС. FUS был выявлен в 2009 г. и встречается в 4% случаев ложных и 1% ложных сообщений. VCP был выявлен в 2010 году и составляет 1% от fALS и 1% от sALS; ATXN2, OPTN и UBQLN2 были связаны с ALS в том же году.
Еще одной важной вехой стало открытие C9orf72 в 2011 г., который является наиболее распространенным геном, связанным с БАС, на его долю приходится около 40% случаев ложного БАС и 7% случаев БАС. Также было обнаружено, что C9orf72 вносит значительный вклад в лобно-височную деменцию (FTD). SQSTM1 также был обнаружен в 2011 году, но на его долю приходится 1% ложных и менее 1% sALS. PFN1 был идентифицирован в 2012 г., HNRNPA1 и HNRNPA2B1 в 2013 г., CHCHD10, MATR3 и TUBA4A в 2014 г. и TBK1 в 2015 г., CCNF и NEK1 были связаны с ALS в 2016 году.
Первый Полногеномное ассоциативное исследование (GWAS) БАС было опубликовано в 2007 году, а в течение 2013 года было опубликовано 14 GWAS. Они внесли значительный вклад в наше понимание генетики БАС; например, GWAS 2010 года по изучению БАС в Финляндии привел к открытию роли мутаций в локусе C9orf72 в БАС. Однако ген, идентифицированный одним GWAS, на самом деле может не быть связан с БАС, особенно если размер когорты невелик. В беспородных популяциях тысячи случаев (люди с БАС) и контрольной группы (люди без БАС) необходимы для того, чтобы GWAS обладал достаточной статистической мощностью для уверенного определения связи гена с БАС.
