Ангиогенин

Ангиогенин (Ang), также известный как рибонуклеаза 5 представляет собой небольшой белок из 123 аминокислот, который у человека кодируется геном ANG . Ангиогенин является мощным стимулятором новых кровеносных сосудов в процессе ангиогенеза. Ang гидролизует клеточную РНК, в результате чего модулируются уровни синтеза белка, и взаимодействует с ДНК, вызывая промотороподобное увеличение экспрессии рРНК. Ang связан с раком и неврологическими заболеваниями через ангиогенез и через активацию экспрессии генов, подавляющих апоптоз.

Содержание

• 1 Функция
• 2 Заболевание
  • 2.1 Рак
  • 2.2 Нейродегенеративные заболевания
• 3 Ген
• 4 Ссылки
• 5 Дополнительная литература
• 6 Внешние ссылки

Функция

Ангиогенин является ключевым белком, участвующим в ангиогенезе в норме. и рост опухоли. Ангиогенин взаимодействует с эндотелиальными и гладкомышечными клетками, что приводит к миграции клеток, инвазии, пролиферации и образованию тубулярных структур. Ang связывается с актином как гладкомышечных, так и эндотелиальных клеток с образованием комплексов, которые активируют протеолитические каскады, которые усиливают продукцию протеаз и плазмин, который разрушает слои ламинина и фибронектина базальной мембраны. Разрушение базальной мембраны и внеклеточного матрикса позволяет эндотелиальным клеткам проникать и мигрировать в периваскулярную ткань. Пути передачи сигнала, активируемые взаимодействиями Ang на клеточной мембране эндотелиальных клеток, продуцируют связанную с внеклеточным сигналом киназу 1/2 (ERK1 / 2) и протеинкиназу B / Akt. Активация этих белков приводит к инвазии базальной мембраны и пролиферации клеток, связанной с дальнейшим ангиогенезом. Наиболее важным этапом процесса ангиогенеза является транслокация Ang в ядро ​​клетки. После транслокации Ang в ядро ​​он усиливает транскрипцию рРНК за счет связывания с CT-богатым (CTCTCTCTCTCTCTCTCTCTCTCTC) ангиогенин-связывающим элементом (ABE) в вышестоящей межгенной области рДНК, которая впоследствии активирует другие ангиогенные факторы, которые индуцируют ангиогенез.

Однако ангиогенин уникален среди многих белков, которые участвуют в ангиогенезе, поскольку он также является ферментом с аминокислотой последовательность на 33% идентична последовательности быка панкреатической рибонуклеазы (РНКазы) A. Ang имеет те же общие каталитические свойства, что и РНКаза A, он расщепляется преимущественно на 3'-стороне пиримидинов и следует механизму трансфосфорилирования / гидролиза. Хотя ангиогенин содержит многие из тех же каталитических остатков, что и РНКаза A, он расщепляет стандартные субстраты РНК в 10-10 раз менее эффективно, чем РНКаза A. Причина такой неэффективности связана с 117 остатками, состоящими из глутамин, который блокирует каталитический сайт. Удаление этого остатка посредством мутации увеличивает активность рибонуклеазы в 11-30 раз. Несмотря на эту очевидную слабость, ферментативная активность Ang, по-видимому, важна для биологической активности: замены важных остатков каталитического сайта (гистидин -13 и гистидин-114) неизменно уменьшают как активность рибонуклеазы в отношении тРНК в 10000 раз и почти полностью устраняет активность ангиогенеза.

Заболевание

Рак

Ang играет важную роль в патологии рака благодаря его функциям в ангиогенезе и выживаемости клеток. Поскольку Ang обладает ангиогенной активностью, это делает Ang возможным кандидатом для терапевтического лечения рака. Исследования отношений Ang и опухоли предоставляют доказательства связи между ними. Транслокация Ang в ядро ​​вызывает активацию транскрипционной рРНК, в то время как нокдаун-штаммы Ang вызывают подавление. Присутствие ингибиторов Ang, которые блокируют транслокацию, приводило к уменьшению роста опухоли и общего ангиогенеза. Клетки HeLa перемещают Ang в ядро ​​независимо от плотности клеток. В эндотелиальных клетках пупочной вены человека (HUVECs) транслокация Ang в ядро ​​останавливается после того, как клетки достигают определенной плотности, тогда как в клетках HeLa транслокация продолжается и после этой точки. Ингибирование Ang влияет на способность клеток HeLa пролиферировать, что предлагает эффективную мишень для возможных терапий.

Нейродегенеративные заболевания

Благодаря способности Ang защищать мотонейроны (MNs), причинная связь между мутациями Ang и боковым амиотрофическим склерозом (ALS) являются скорее. Ангиогенные факторы, связанные с Ang, могут напрямую защищать центральную нервную систему и MN. Эксперименты с Ang дикого типа показали, что он замедляет дегенерацию MN у мышей, у которых развился БАС, что свидетельствует о дальнейшем развитии терапии протеином Ang при лечении БАС. Экспрессия ангиогенина при болезни Паркинсона резко снижается в присутствии агрегаций альфа-синуклеина (α-син). Применение экзогенного ангиогенина к дофамин -продуцирующим клеткам приводит к фосфорилированию PKB / AKT, и активация этого комплекса ингибирует расщепление каспазы 3 и апоптоз, когда клетки подвергаются воздействию паркинсоноподобного -подобного вещества.

Ген

Альтернативный сплайсинг приводит к двум вариантам транскрипта, кодирующим одинаковые белок. Этот ген и ген, кодирующий рибонуклеазу, семейство РНКазы A, имеют 4 общих промотора и 5 'экзонов. Каждый ген соединяется с уникальным нижележащим экзоном, который содержит свою полную кодирующую область.

Ссылки

Дополнительная литература

Внешние ссылки

• Человеческий ANG геном местоположение и страница сведений о гене ANG в Браузере генома UCSC.
• Расположение генома человека RNASE4 и страница сведений о гене RNASE4 в UCSC Браузер генома.
• Человеческий AMOT расположение генома и страница сведений о гене AMOT в Браузере генома UCSC.
• Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P03950 (человеческий ангиогенин) в PDBe-KB.
• Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P21570 (ангиогенин мыши) в PDBe-KB.

Обратная связь: support@alphapedia.ru

Соглашение

О проекте