Войти
TBK1 (TANK-связывающая киназа 1) - это фермент с активностью киназы. В частности, это протеинкиназа серин / треонин. Он кодируется геном TBK1 у человека. Эта киназа в основном известна своей ролью в противовирусном ответе врожденного иммунитета. Однако TBK1 также регулирует пролиферацию клеток, апоптоз, аутофагию и противо- опухолевый иммунитет. Недостаточная регуляция активности TBK1 приводит к аутоиммунным, нейродегенеративным заболеваниям или онкогенезу.
TBK1 - это неканоническая киназа IKK, которая фосфорилирует ядерный фактор kB (NFkB). Он имеет гомологию последовательности с канонической IKK.
N-конец белка содержит киназный домен (область 9-309) и убиквитин -подобный домен (области 310-385). С-конец образован двумя структурами спиральной спирали (область 407-713), которые обеспечивают поверхность для гомодимеризации.
аутофосфорилирования серина 172, который требует гомодимеризации и убиквитинилирования лизинов 30 и 401, необходим для активности киназы.
TBK1 участвует во многих сигнальных путях и образует узел между ними. По этой причине необходима регуляция его участия в индивидуальных сигнальных путях. Это обеспечивается адапторными белками, которые взаимодействуют с доменом димеризации TBK1 для определения его местоположения и доступа к субстратам. Связывание с TANK приводит к локализации в перинуклеарной области и фосфорилированию субстратов, которое требуется для последующей продукции интерферонов типа I (INF-I). Напротив, связывание с NAP1 приводит к локализации в цитоплазме и участию в аутофагии. Другой адаптерный белок, определяющий местонахождение TBK1, - это. TAPE нацеливает TBK1 на эндолизосомы.
. Ключевой интерес к TBK1 обусловлен его ролью в врожденном иммунитете, особенно в противовирусных ответах. TBK1 дублируется с IKK 
Как неканонический IKK, TBK1 также участвует в неканоническом пути NFkB. Он фосфорилирует p100 / NF-κB2, который впоследствии процессируется в протеасоме и высвобождается в виде субъединицы p52. Эта субъединица димеризуется с RelB и опосредует экспрессию гена .
В каноническом пути NFkB комплекс белков NF-каппа-B (NFKB) ингибируется I-каппа-B (IKB ) белки, которые инактивируют NFKB, улавливая его в цитоплазме. Фосфорилирование сериновых остатков на белках IKB с помощью киназ IKB отмечает их разрушение посредством пути убиквитинирования, тем самым делая возможной активацию и ядерную транслокацию комплекса NFKB. Белок, кодируемый этим геном, подобен киназам IKB и может опосредовать активацию NFkB в ответ на определенные факторы роста.
TBK1 способствует аутофагии, вовлеченной в патоген, и митохондриальный клиренс. TBK1 фосфорилирует рецепторы аутофагии и компоненты аппарата аутофагии. Кроме того, TBK1 также участвует в регуляции клеточной пролиферации, апоптоза и метаболизма глюкозы.
TANK -связывающая киназа 1 взаимодействует с:
Факторы транскрипции, активируемые при активации TBK1 включают IRF3, IRF7 и ZEB1.
Дерегуляция активности TBK1 и мутации в этом белке связаны с множество болезней. Из-за роли TBK1 в выживаемости клеток нарушение регуляции его активности связано с онкогенезом. Также существует множество аутоиммунных (например, ревматоидный артрит, симпатическая волчанка ), нейродегенеративный (например, боковой амиотрофический склероз ) и инфантильные (например, герпесвирусный энцефалит ) заболевания.
Потеря TBK1 вызывает эмбриональную летальность у мышей.
Ингибирование киназы IκB (IKK) и связанные с IKK киназы, IKBKE (IKKε) и TANK-связывающая киназа 1 (TBK1), были исследованы как терапевтический вариант для лечения воспалительных заболеваний и рак.
