Войти
| Дефицит антитрипсина альфа-1 | |
|---|---|
| Другие названия | Дефицит альфа-1-антитрипсина |
 | |
| Структура антитрипсина альфа-1 | |
| Специальность | Пульмонология, медицинская генетика |
| Симптомы | Одышка, хрипы, желтоватая кожа |
| Осложнения | ХОБЛ, цирроз, неонатальная желтуха, панникулит |
| Обычное начало | От 20 до 50 лет |
| Причины | Мутация в гене SERPINA1 |
| Метод диагностики | На основе симптомов, анализов крови, генетических тестов |
| Дифференциальный диагноз | Астма |
| Лечение | Лекарства, трансплантация легких, трансплантация печени |
| Лекарства | Бронходилататоры, ингаляционные стероиды, антибиотики, внутривенные инфузии белка A1AT |
| Прогноз | Ожидаемая продолжительность жизни ~ 50 лет (курильщики), почти нормально (некурящие) |
| Частота | 1 из 2500 (европейцы) |
Дефицит антитрипсина альфа-1 (A1AD или AATD ) - это генетическое заболевание, которое может привести к заболеванию легких или болезнь печени. Проблемы с легкими возникают обычно в возрасте от 20 до 50 лет. Это может привести к одышке, хрипу или повышенному риску инфекций легких. Осложнения могут включать хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), цирроз, неонатальную желтуху или панникулит.
A1AD, вызванный мутацией в SERPINA1 ген, который приводит к недостаточному количеству альфа-1-антитрипсина (A1AT). Факторы риска заболеваний легких включают курение сигарет и пыль из окружающей среды. Основной механизм включает разблокировку эластазы нейтрофилов и накопление аномального A1AT в печени. Это аутосомно-кодоминантный, что означает, что один дефектный аллель имеет тенденцию вызывать более легкое заболевание, чем два дефектных аллеля. Диагноз подозревается на основании симптомов и подтверждается анализами крови или генетическими тестами.
Лечение заболеваний легких может включать бронхолитики, ингаляционные стероиды, а при возникновении инфекций также могут быть рекомендованы антибиотики. Внутривенные инфузии белка A1AT или при тяжелом заболевании трансплантация легких. Пациентам с тяжелым заболеванием печени трансплантация печени может быть вариантом. Рекомендуется избегать курения. Также рекомендуется вакцинация от гриппа, пневмококка и гепатита. Средняя продолжительность жизни курильщиков составляет 50 лет, а среди тех, кто не курит, она почти нормальная.
Этим заболеванием страдает примерно 1 человек из 2500 европейского происхождения. Серьезный дефицит встречается примерно у 1 из 5000. У азиатов это редкость. Считается, что около 3% людей с ХОБЛ страдают этим заболеванием. Дефицит антитрипсина альфа-1 был впервые описан в 1960-х гг.
У людей с A1AD может развиться хроническая обструктивная болезнь легких (эмфизема ) в возрасте от тридцати до сорока лет, даже без курения, хотя курение значительно увеличивает риск. Симптомы могут включать одышку (при нагрузке и позже в покое), хрипы и выделение мокроты. Симптомы могут напоминать рецидивирующие респираторные инфекции или астму.
Более тяжелые формы A1AD могут включать нарушение функции печени, приводящее к циррозу и печеночной недостаточности (15%). У новорожденных дефицит альфа-1-антитрипсина может привести к раннему началу желтухи, за которой следует длительная желтуха. Это основная причина трансплантации печени у новорожденных.
Состояния, связанные с дефицитом альфа-1-антитрипсина, возникающие из-за нехватки ААТ в кровотоке, что позволяет не подавлять воспаление в легких и накопление мутировавших ААТ в легких. печень Помимо ХОБЛ и хронического заболевания печени, дефицит α 1 -антитрипсина был связан с некротическим панникулитом (заболеванием кожи) и гранулематозом с полиангиитом при котором воспаление кровеносных сосудов может поражать ряд органов, но преимущественно легкие и почки.
Ингибитор серпин-пептидазы клада А, член 1 (SERPINA1) является геном кодирует белок альфа-1-антитрипсин. SERPINA1 была локализована на хромосоме 14q32. Выявлено более 75 мутаций гена SERPINA1, многие из которых имеют клинически значимые эффекты. Наиболее частой причиной тяжелого дефицита PiZ является замена одной пары оснований, приводящая к мутации глутаминовой кислоты на лизин в положении 342 (dbSNP: rs28929474), в то время как PiS вызывается мутацией глутаминовой кислоты в валин в положении 264 (dbSNP: rs17580). Описаны и другие более редкие формы (см. OMIM ).
Микрофотография биопсии печени пациента с дефицитом альфа-1-антитрипсина. PAS с окрашиванием диастазой показывает устойчивые к диастазе розовые глобулы, характерные для этого заболевания. A1AT продуцируется в печени, и одна из его функций заключается в защите легких из эластазы нейтрофилов, фермента, который может разрушать соединительную ткань. Нормальный уровень альфа-1-антитрипсина в крови может варьироваться в зависимости от аналитического метода, но обычно составляет около 1,0–2,7 г / л. У лиц с генотипами PiSS, PiMZ и PiSZ уровень A1AT в крови снижается до 40-60% от нормального уровня; Обычно этого достаточно для защиты легких от воздействия эластазы у людей, которые не курят. Однако у лиц с генотипом PiZZ уровни A1AT составляют менее 15% от нормы, и у них, вероятно, разовьется панлобулярная эмфизема в молодом возрасте. У 10–15% этих людей разовьется фиброз печени или цирроз печени, потому что A1AT не секретируется должным образом и поэтому накапливается в печени. биопсия печени в таких случаях выявляет PAS -положительные, устойчивые к диастазе гранулы. В отличие от гликогена и других муцинов, которые чувствительны к диастазе (т.е. обработка диастазой отключает окрашивание PAS), гепатоциты с дефицитом A1AT будут окрашиваться PAS даже после обработки диастазой - состояние, таким образом, называемое «устойчивостью к диастазе».
Сигаретный дым особенно вреден для людей с A1AD. В дополнение к усилению воспалительной реакции в дыхательных путях сигаретный дым непосредственно инактивирует альфа-1-антитрипсин, окисляя незаменимые остатки метионина до образуется сульфоксид, снижая активность фермента в 2000 раз.
Эмфизема вследствие дефицита альфа-1-антитрипсина 
Компьютерная томография легкого, показывающая эмфизему и буллы в нижних долях у субъекта с типом ZZ альфа -1 дефицит антитрипсина. Также наблюдается повышенная плотность легких в областях со сдавлением легочной ткани буллами. Дефицит A1AT остается недиагностированным у многих пациентов. Пациентов обычно называют больными ХОБЛ без основной причины. По оценкам, около 1% всех пациентов с ХОБЛ действительно имеют дефицит A1AT. Тестирование рекомендовано пациентам с ХОБЛ, необъяснимым заболеванием печени, необъяснимой бронхоэктазией, гранулематозом с полиангиитом или некротическим панникулитом. Американские руководящие принципы рекомендуют обследовать всех людей с ХОБЛ, тогда как британские руководящие принципы рекомендуют это только для людей, которые заболевают ХОБЛ в молодом возрасте с ограниченным историей курения или с семейным анамнезом. Первоначальный проведенный тест - уровень A1AT в сыворотке. Низкий уровень A1AT подтверждает диагноз, и в дальнейшем должна быть проведена дальнейшая оценка с фенотипированием белка A1AT и генотипированием A1AT.
Поскольку электрофорез белка не позволяет полностью различить A1AT и другие минорные белки в положении альфа-1 ( агарозный гель), антитрипсин можно более прямо и конкретно измерить с использованием нефелометрического или иммунотурбидиметрического метода. Таким образом, электрофорез белков полезен для скрининга и выявления людей, которые могут иметь дефицит. A1AT дополнительно анализируется с помощью изоэлектрического фокусирования (IEF) в диапазоне pH 4,5-5,5, где белок мигрирует в геле в соответствии с его изоэлектрической точкой или зарядом в градиенте pH. Нормальный A1AT обозначается M, поскольку он перемещается к центру такого геля IEF. Другие варианты менее функциональны и называются A-L и N-Z, в зависимости от того, проходят ли они проксимально или дистально по отношению к M-диапазону. Наличие девиантных полос на IEF может означать наличие дефицита альфа-1-антитрипсина. Поскольку количество идентифицированных мутаций превысило количество букв в алфавите, к последним открытиям в этой области были добавлены индексы, как в случае мутации Питтсбурга, описанной выше. Поскольку у каждого человека есть две копии гена A1AT, гетерозигота с двумя разными копиями гена может иметь две разные полосы, показываемые при электрофокусировании, хотя гетерозигота с одним нулевым мутантом, который отменяет экспрессию гена, будет только показать одну полосу. В результатах анализа крови результаты IEF обозначаются, например, как PiMM, где Pi обозначает ингибитор протеазы, а «MM» - характер полосатости этого человека.
Другие методы обнаружения включают использование фермента. -связанный-иммуно-сорбент-анализы in vitro и радиальная иммунодиффузия. Уровни альфа-1-антитрипсина в крови зависят от генотипа. Некоторые мутантные формы не могут правильно уложиться и, таким образом, нацелены на разрушение в протеасоме, тогда как другие имеют тенденцию полимеризоваться, после чего сохраняются в эндоплазматическом ретикулуме. Уровни некоторых общих генотипов в сыворотке:
Лечение заболеваний легких может включать бронходилататоры, ингаляционные стероиды и, при возникновении инфекций, антибиотики. Также могут быть рекомендованы внутривенные инфузии белка A1AT или при тяжелом заболевании трансплантация легких. Пациентам с тяжелым заболеванием печени возможна трансплантация печени. Также рекомендуется отказаться от курения и пройти вакцинацию от гриппа, пневмококка и гепатита.
Людям с заболеванием легких, вызванным A1AD, можно вводить внутривенно инфузии альфа-1-антитрипсина, полученного из донорской плазмы человека. Считается, что эта увеличивающая терапия останавливает течение болезни и предотвращает дальнейшее повреждение легких. Долгосрочные исследования эффективности заместительной терапии A1AT отсутствуют. В настоящее время рекомендуется, чтобы пациенты начинали терапию аугментации только после появления симптомов эмфиземы.
По состоянию на 2015 год в США, Канаде и нескольких европейских странах было четыре производителя увеличивающей внутривенной терапии. Внутривенная терапия является стандартным способом проведения дополнительной терапии. Исследователи изучают ингаляционные методы лечения.
Аугментационная терапия не подходит для людей с заболеваниями печени. Лечение поражения печени, связанного с A1AD, направлено на облегчение симптомов заболевания. В тяжелых случаях может потребоваться трансплантация печени.
Распространение PiZZ в Европе Люди северного европейского и иберийского происхождения находятся в самый высокий риск для A1AD. Четыре процента из них несут аллель PiZ ; от 1 из 625 до 1 из 2000 являются гомозиготными.
Другое исследование обнаружило частоту 1 из 1550 человек и частоту гена 0,026. Наибольшая распространенность варианта PiZZ была зарегистрирована в странах Северной и Западной Европы со средней частотой гена 0,0140.
A1AD был обнаружен в 1963 году Карлом-Бертилом Лореллом (1919–2001).), в Лундском университете в Швеции. Лорелл вместе с резидентом Стеном Эриксоном сделали открытие, отметив отсутствие полосы α 1 при электрофорезе белка в пяти из 1500 образцов; У трех из пяти пациентов была обнаружена эмфизема в молодом возрасте.
Связь с заболеванием печени была установлена шесть лет спустя, когда Харви Шарп и др. описал A1AD в контексте заболевания печени.
Изучаются рекомбинантные и вдыхаемые формы A1AT. Другие экспериментальные методы лечения направлены на предотвращение образования полимера в печени.
| Классификация | D |
|---|---|
| Внешние ресурсы |
 | На Викискладе есть средства массовой информации, относящиеся к Дефицит альфа-1-антитрипсина. |
