Филодинамика вирусов

Филодинамика вирусов определяется как изучение того, как эпидемиологические, иммунологические, и эволюционные процессы действуют и потенциально взаимодействуют, формируя вирусные филогении. С момента появления этого термина в 2004 году исследования вирусной филодинамики были сосредоточены на динамике передачи, чтобы пролить свет на то, как эта динамика влияет на генетические вариации вирусов. Динамику передачи можно рассматривать на уровне клеток внутри инфицированного хозяина, отдельных хозяев в популяции или целых популяций хозяев.

Многие вирусы, особенно РНК-вирусы, быстро накапливают генетические вариации из-за короткого времени генерации и высокой скорости мутаций. Таким образом, паттерны вирусной генетической изменчивости в большой степени зависят от того, насколько быстро происходит передача и какие объекты передаются друг другу. На паттерны вирусной генетической изменчивости также влияет отбор, действующий на вирусные фенотипы. Хотя вирусы могут различаться по многим фенотипам, филодинамические исследования на сегодняшний день имеют тенденцию сосредотачиваться на ограниченном числе вирусных фенотипов. К ним относятся фенотипы вирулентности, фенотипы, связанные с вирусной трансмиссивностью, фенотипы клеточного или тканевого тропизма и антигенные фенотипы, которые могут способствовать уходу от иммунитета хозяина. Из-за влияния, которое динамика передачи и отбор могут иметь на генетические вариации вирусов, филогении вирусов можно использовать для исследования важных эпидемиологических, иммунологических и эволюционных процессов, таких как распространение эпидемии, пространственно-временная динамика, включая динамика метапопуляции, зоонозная передача, тканевой тропизм и антигенный дрейф. Количественное исследование этих процессов посредством рассмотрения вирусной филогении является центральной целью вирусной филодинамики.

• 1 Источники филодинамической изменчивости
• 2 Приложения
  • 2.1 Происхождение вирусов
  • 2.2 Распространение вирусов
  • 2.3 Усилия по борьбе с вирусами
• 3 Методы
  • 3.1 Теория объединения и филодинамика
    • 3.1.1 Эффективный размер популяции
    • 3.1.2 Компартментные модели
  • 3.2 Филогеография
  • 3.3 Моделирование
• 4 Примеры
  • 4.1 Филодинамика гриппа
    • 4.1.1 Селективное давление
    • 4.1.2 Модели циркуляции
    • 4.1.3 Модели на основе имитационных моделей
    • 4.1.4 Филодинамическое разнообразие гриппа
  • 4.2 Филодинамика ВИЧ
    • 4.2.1 Происхождение и распространение
    • 4.2.2 Современная эпидемиологическая динамика
    • 4.2.3 Вирусная адаптация
• 5 Направления будущего
• 6 См. Также
• 7 Ссылки

Идеализированные карикатуры на филогенез вирусов, которые различают популяцию вирусов с экспоненциальной (A) рост (B) или постоянный размер. Идеализированные карикатуры на филогенез вирусов, которые показывают эффекты подразделения популяции, различая структуру управляемая популяция хозяев (A) и неструктурированная популяция хозяев (B). Красные и синие круги представляют собой пространственные местоположения, из которых были выделены образцы вирусов. Идеализированные карикатуры на филогении вирусов, которые показывают эффекты иммунного ускользания, где отбор приводит к несбалансированному дереву (A), а нейтральная динамика приводит к дереву баланса (B)

Создавая термин «филодинамика», Гренфелл и соавторы постулировали, что вирусная филогения «... определяется комбинацией иммунного отбора, изменений в размере вирусной популяции и пространственной динамики». Их исследование продемонстрировало три особенности вирусной филогении, которые могут служить практическим правилом для определения важных эпидемиологических, иммунологических и эволюционных процессов, влияющих на паттерны генетической изменчивости вирусов.

На относительную длину внутренних и внешних ветвей будут влиять изменения размера вирусной популяции с течением времени.

Быстрое распространение вируса в популяции будет отражено "звездообразным" деревом, на котором внешние ветви длинные относительно внутренних. Звездообразные деревья возникают из-за того, что вирусы с большей вероятностью имеют недавнего общего предка, когда популяция мала, а растущая популяция имеет все меньшую численность по направлению к прошлому. По сравнению с филогенезом распространяющегося вируса филогенез вирусной популяции, размер которой остается постоянным, будет иметь внешние ветви, которые короче по сравнению с ветвями внутри дерева. Филогения ВИЧ представляет собой хороший пример звездообразного дерева, поскольку распространенность ВИЧ-инфекции быстро росла на протяжении 1980-х годов (экспоненциальный рост). Филогения вируса гепатита B вместо этого отражает вирусную популяцию, которая оставалась примерно постоянной (постоянный размер). Точно так же деревья, реконструированные из вирусных последовательностей, выделенных от хронически инфицированных людей, можно использовать для измерения изменений размеров вирусной популяции внутри хозяина.

На кластеризацию таксонов в вирусной филогении будет влиять хозяин Структура популяции

Ожидается, что вирусы в пределах одинаковых хозяев, например, хозяев, которые проживают в одном географическом регионе, будут более тесно связаны генетически, если между ними происходит более частая передача. Филогенез кори и вируса бешенства иллюстрирует вирусы с пространственно структурированной популяцией хозяев. Эти филогении контрастируют с филогенезом человека гриппа, который, по-видимому, не проявляет сильной пространственной структуры в течение продолжительных периодов времени. Кластеризация таксонов, когда она происходит, не обязательно наблюдается во всех масштабах, и популяция, которая кажется структурированной в одном масштабе, может выглядеть панмиктической в другом масштабе, например, в меньшем пространственном масштабе. Хотя пространственная структура является наиболее часто наблюдаемой популяционной структурой при филодинамическом анализе, вирусы также могут иметь неслучайное смешение по таким признакам, как возраст, раса и рискованное поведение. Это связано с тем, что передача вируса может преимущественно происходить между хостами, разделяющими любой из этих атрибутов.

На баланс дерева будет влиять выбор, в первую очередь иммунный побег.

Влияние направленного выбора на Форма вирусной филогении проиллюстрирована путем сопоставления деревьев вируса гриппа и поверхностных белков ВИЧ. Лестничная филогения гемагглютинина вируса гриппа A / H3N2 несет в себе признаки сильного направленного отбора, управляемого иммунным бегством (несбалансированное дерево). Напротив, более сбалансированная филогения может иметь место, когда вирус не подвергается сильному иммунному отбору или другому источнику направленного отбора. Примером этого является филогения белка оболочки ВИЧ, выведенная из последовательностей, выделенных от разных людей в популяции (сбалансированное дерево). Филогенез белка оболочки HIVf от хронически инфицированных хозяев напоминает лестничное дерево гриппа. Это подчеркивает, что процессы, влияющие на генетические вариации вирусов, могут различаться в зависимости от масштаба. Действительно, контрастирующие паттерны вирусной генетической изменчивости внутри и между хозяевами были активной темой в филодинамических исследованиях с момента создания этой области.

Хотя эти три филогенетических характеристики являются полезными практическими правилами для определения эпидемиологических, иммунологических и эволюционных процессов, которые могут быть Воздействуя на генетические вариации вирусов, растет понимание того, что отображение между процессом и филогенетическим паттерном может быть взаимно однозначным. Например, хотя лестничные деревья могут отражать наличие направленного отбора, лестничные деревья также могут отражать последовательные генетические узкие места, которые могут возникнуть при быстром пространственном распространении, как в случае вируса бешенства. Из-за этого сопоставления «многие к одному» между процессом и филогенетическим паттерном исследования в области вирусной филодинамики были направлены на разработку и применение количественных методов, чтобы эффективно вывести процесс на основе реконструированных вирусных филогений (см. Методы). Учет других источников данных (например, паттернов заболеваемости) может помочь в различении конкурирующих филодинамических гипотез. Объединение разрозненных источников данных для филодинамического анализа остается серьезной проблемой в данной области и является активной областью исследований.

Вирусное происхождение

Филодинамические модели могут помочь в определении происхождения эпидемий и пандемий. Высокая скорость эволюции вирусов позволяет оценивать модели молекулярных часов по генетическим последовательностям, обеспечивая, таким образом, ежегодную скорость эволюции вируса. Со скоростью эволюции, измеряемой в реальных единицах времени, можно вывести дату самого последнего общего предка (MRCA) для набора вирусных последовательностей. Возраст MRCA этих изолятов является нижней границей; общий предок всей вирусной популяции должен был существовать раньше, чем MRCA образца вируса. В апреле 2009 года генетический анализ 11 последовательностей гриппа H1N1 свиного происхождения позволил предположить, что общий предок существовал до 12 января 2009 года или ранее. Это открытие помогло сделать раннюю оценку основной репродуктивной численности. $R\; 0\; \{\backslash \; displaystyle\; R\_\; \{0\}\}$пандемии. Аналогичным образом, генетический анализ последовательностей, выделенных внутри человека, может использоваться для определения времени инфицирования человека.

Распространение вируса

Филодинамические модели могут дать представление об эпидемиологических параметрах, которые трудно оценить с помощью традиционных средства наблюдения. Например, оценка $R\; 0\; \{\backslash \; displaystyle\; R\_\; \{0\}\}$на основе данных наблюдения требует тщательного контроля изменений частоты сообщений и интенсивности наблюдения. Выявление демографической истории вирусной популяции на основе генетических данных может помочь избежать этих трудностей и может предоставить отдельный способ для вывода $R\; 0\; \{\backslash \; displaystyle\; R\_\; \{0\}\}$. Такие подходы использовались для оценки $R\; 0\; \{\backslash \; displaystyle\; R\_\; \{0\}\}$в вирусе гепатита C и ВИЧ. Кроме того, дифференцированную передачу инфекции между группами, будь то географические, возрастные или связанные с риском, очень трудно оценить только на основании данных эпиднадзора. Филогеографические модели имеют возможность более прямо выявить эти, в противном случае, скрытые схемы передачи. Филодинамические подходы составили карту географического перемещения вируса гриппа человека и количественно оценили эпидемическое распространение вируса бешенства среди североамериканских енотов. Однако нерепрезентативная выборка может привести к смещению выводов как о $R\; 0\; \{\backslash \; displaystyle\; R\_\; \{0\}\}$, так и о шаблонах миграции. Филодинамические подходы также использовались для лучшего понимания динамики передачи и распространения вируса среди инфицированных хозяев. Например, филодинамические исследования использовались, чтобы сделать вывод о скорости роста вируса в инфицированных хозяевах и аргументировать возникновение вирусной компартментализации при инфекции гепатита С.

Усилия по контролю вирусов

Филодинамические подходы могут также могут быть полезны для определения эффективности усилий по борьбе с вирусами, особенно в отношении болезней, о которых сообщается мало. Например, генетическое разнообразие основанного на ДНК вируса гепатита B снизилось в Нидерландах в конце 1990-х годов после начала программы вакцинации. Эта корреляция использовалась для доказательства того, что вакцинация была эффективной в снижении распространенности инфекции, хотя возможны альтернативные объяснения.

Усилия по контролю над вирусами также могут влиять на скорость эволюции популяций вирусов, тем самым влияя на филогенетические паттерны. Таким образом, филодинамические подходы, позволяющие количественно оценить изменение темпов эволюции с течением времени, могут дать представление об эффективности стратегий контроля. Например, приложение к последовательностям ВИЧ в инфицированных хозяевах показало, что после начала антиретровирусной лекарственной терапии уровень замещения вируса упал практически до нуля. Это снижение количества замен было интерпретировано как эффективное прекращение репликации вируса после начала лечения и, как ожидается, приведет к снижению вирусной нагрузки. Это открытие особенно обнадеживает, поскольку более низкие показатели замещения связаны с более медленным прогрессированием до СПИДа у пациентов, не получавших лечение.

Противовирусное лечение также создает избирательное давление для развития лекарственной устойчивости в популяциях вирусов, и тем самым может повлиять на структуру генетического разнообразия. Обычно существует компромисс пригодности между более быстрой репликацией чувствительных штаммов в отсутствие противовирусного лечения и более быстрой репликацией устойчивых штаммов в присутствии противовирусных препаратов. Таким образом, определение уровня противовирусного давления, необходимого для изменения результатов эволюции, имеет важное значение для общественного здравоохранения. Филодинамические подходы использовались для изучения распространения устойчивости к осельтамивиру при гриппе A / H1N1.

Чаще всего цель филодинамического анализа состоит в том, чтобы сделать выводы о эпидемиологические процессы от вирусных филогенезов. Таким образом, большинство филодинамических анализов начинается с реконструкции филогенетического дерева. Генетические последовательности часто отбираются в нескольких временных точках, что позволяет оценить скорость замещения и время MRCA с использованием модели молекулярных часов. В отношении вирусов популярны байесовские филогенетические методы из-за их способности соответствовать сложным демографическим сценариям при интеграции филогенетической неопределенности.

Традиционные эволюционные подходы напрямую используют методы из вычислительной филогенетики и популяционная генетика для оценки гипотез отбора и популяционной структуры без непосредственного учета эпидемиологических моделей. Например,

• степень отбора может быть измерена путем сравнения скорости несинонимичного замещения со скоростьюсинонимичного замещения (dN / dS );
• популяционная структура популяции хозяина может быть исследована путем вычисления F-статистика ; и
• гипотезы относительно панмиксиса и избирательной нейтральности вируса могут быть проверены с помощью таких статистических данных, как D.

Таджимы. Однако такие анализы не были разработаны с эпидемиологическими выводами. в виду, и может быть трудно экстраполировать стандартную статистику на желаемые эпидемиологические величины.

В попытке преодолеть разрыв между традиционными эволюционными подходами и эпидемиологическими моделями было разработано несколько аналитических методов, специально предназначенных для решения проблем, связанных с Филодинамика. Эти методы основаны на теории объединения, моделях рождения и смерти и моделировании и используются для более непосредственной связи эпидемиологических параметров с наблюдаемыми ved вирусные последовательности.

Теория объединения и филодинамика

Эффективный размер популяции

Объединение - это математическая модель, которая описывает происхождение выборки нерекомбинирующихся копий гена. При моделировании процесса слияния обычно считается, что время течет в обратном направлении от настоящего. В выборочно нейтральной популяции постоянного размера $N\; \{\backslash \; displaystyle\; N\}$и неперекрывающихся поколений (модель Райта-Фишера ) ожидаемое время для выборки из двух копий гена объединение (т. е. поиск общего предка) составляет $N\; \{\backslash \; displaystyle\; N\}$поколений. В более общем смысле, время ожидания для двух членов выборки из $n\; \{\backslash \; displaystyle\; n\}$копий гена, чтобы иметь общего предка, составляет экспоненциально распределено со скоростью

$\lambda \; n\; =\; (n\; 2)\; 1\; N\; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; lambda\; \_\; \{n\}\; =\; \{n\; \backslash \; choose\; 2\}\; \{\backslash \; frac\; \{1\}\; \{N\}\}\}$.

Этот интервал времени обозначен как $T\; n\; \{\; \backslash \; displaystyle\; T\_\; \{n\}\}$, и в его конце осталось $n\; -\; 1\; \{\backslash \; displaystyle\; n-1\}$сохранившихся родословных. Эти оставшиеся линии будут объединяться со скоростью $\lambda \; n\; -\; 1\; \cdots \; \lambda \; 2\; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; lambda\; \_\; \{n-1\}\; \backslash \; cdots\; \backslash \; lambda\; \_\; \{2\}\}$после интервалов $T\; n\; -\; 1\; \cdots \; T\; 2\; \{\backslash \; displaystyle\; T\_\; \{n-1\}\; \backslash \; cdots\; T\_\; \{2\}\}$. Этот процесс можно смоделировать путем рисования экспоненциальных случайных величин со скоростью $\{\lambda \; n\; -\; i\}\; i\; =\; 0,\; \cdots ,\; n\; -\; 2\; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; \{\backslash \; lambda\; \_\; \{ni\}\; \backslash \}\; \_\; \{i\; =\; 0,\; \backslash \; cdots,\; n-2\}\}$до тех пор, пока не останется только одна линия (MRCA образца). При отсутствии выбора и структуры популяции топология дерева может быть смоделирована путем выбора двух родословных равномерно случайным образом после каждого интервала слияния $T\; i\; \{\backslash \; displaystyle\; T\_\; \{i\}\}$.

Генеалогия генеалогии, иллюстрирующая интервалы между узлами.

Ожидаемое время ожидания для нахождения MRCA образца - это сумма ожидаемых значений интервалов между узлами,

$E\; [TMRCA]\; =\; E\; [T\; n]\; +\; E\; [T\; n\; -\; 1]\; +\; \cdots \; +\; E\; [T\; 2]\; =\; 1\; /\; \lambda \; n\; +\; 1\; /\; \lambda \; n\; -\; 1\; +\; \cdots \; +\; 1\; /\; \lambda \; 2\; =\; 2\; N\; (1\; -\; 1\; n).\; \{\backslash \; displaystyle\; \{\backslash \; begin\; \{align\}\; \backslash \; mathrm\; \{E\}\; [\backslash \; mathrm\; \{TMRCA\}]\; =\; \backslash \; mathrm\; \{E\}\; [T\_\; \{n\}]\; +\; \backslash \; mathrm\; \{E\}\; [T\_\; \{n-1\}]\; +\; \backslash \; cdots\; +\; \backslash \; mathrm\; \{E\}\; [T\_\; \{2\}]\; \backslash \backslash \; =\; 1\; /\; \backslash \; lambda\; \_\; \{n\}\; +\; 1\; /\; \backslash \; lambda\; \_\; \{n-1\}\; +\; \backslash \; cdots\; +\; 1\; /\; \backslash \; lambda\; \_\; \{2\}\; \backslash \backslash \; =\; 2N\; (1\; -\; \{\backslash \; frac\; \{1\}\; \{n\}\}).\; \backslash \; End\; \{align\}\}\}$

Два следствия:

• Время MRCA (TMRCA) выборки не неограничено в размер выборки. $lim\; n\; \to \; \infty \; E\; [T\; M\; R\; C\; A]\; =\; 2\; N.\; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; lim\; \_\; \{n\; \backslash \; rightarrow\; \backslash \; infty\}\; \backslash \; mathrm\; \{E\}\; [\backslash \; mathrm\; \{TMRCA\}]\; =\; 2N.\}$
• Требуется несколько образцов, чтобы ожидаемое значение TMRCA образца было близко к теоретическому верхнему связанного, поскольку разница составляет $O\; (1\; /\; n)\; \{\backslash \; displaystyle\; O\; (1\; /\; n)\}$.

Следовательно, TMRCA, оцененный на основе относительно небольшой выборки вирусных генетических последовательностей, является асимптотически несмещенной оценкой для времени что вирусная популяция была основана в популяции хозяина.

Например, Robbins et al. оценили TMRCA для 74 генетических последовательностей ВИЧ-1 подтипа B, собранных в Северной Америке, как 1968 год. Предполагая постоянный размер популяции, мы ожидаем, что время назад к 1968 году составит $1–1\; /\; 74\; =\; 99\%\; \{\backslash \; displaystyle\; 1-1\; /\; 74\; =\; 99\; \backslash \%\}$от TMRCA североамериканской популяции вирусов.

Если размер совокупности $N\; (t)\; \{\backslash \; displaystyle\; N\; (t)\}$изменяется со временем, скорость объединения $\lambda \; n\; (t)\; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; лямбда\; \_\; \{n\}\; (t)\}$также будет функцией времени. Доннелли и Таваре вывели этот коэффициент для изменяющейся во времени численности населения в предположении постоянной рождаемости:

$\lambda \; n\; (t)\; =\; (n\; 2)\; 1\; N\; (t)\; \{\backslash \; displaystyle\; \backslash \; lambda\; \_\; \{n\}\; (t)\; =\; \{n\; \backslash \; choose\; 2\}\; \{\backslash \; frac\; \{1\}\; \{N\; (t)\}\}\}$.

Поскольку все топологии одинаково вероятны при нейтральном объединении, эта модель будет иметь те же свойства, что и объединение постоянного размера при изменение масштаба временнойпредполагает, что перегруппировка между сегментами происходит достаточно медленно, по сравнению с действиями положительного отбора, что генетический автостоп вызывает полезные мутации в HA и NA, чтобы уменьшить разнообразие связанных нейтральных вариаций в других сегментах генома.

Грипп A / H1N1 демонстрирует больший эффективный размер популяции и большее генетическое разнообразие, чем грипп H3N2, что позволяет предположить, что H1N1 претерпевает меньшую адаптивную эволюцию, чем H3N2. Эта гипотеза подтверждается эмпирическими паттернами антигенной эволюции; было девять обновлений вакцины, рекомендованных ВОЗ против H1N1 в межпандемический период между 1978 и 2009 годами, тогда как было рекомендовано 20 обновлений вакцины против H3N2 за тот же период. Кроме того, анализ паттернов эволюции последовательностей на стволе и боковых ветвях позволяет предположить, что H1N1 подвергается значительно меньшему положительному отбору, чем H3N2. Однако основная эволюционная или эпидемиологическая причина этого различия между H3N2 и H1N1 остается неясной.

Структура циркуляции

Чрезвычайно быстрая текучесть популяции гриппа означает, что скорость географического распространения линий гриппа также должна в некоторой степени быть высокой. Данные эпиднадзора показывают четкую картину сильных сезонных эпидемий в регионах с умеренным климатом и менее периодических эпидемий в тропиках. Географическое происхождение сезонных эпидемий в Северном и Южном полушариях было главным открытым вопросом в этой области. Однако умеренные эпидемии обычно возникают из глобального резервуара, а не из генетического разнообразия предыдущего сезона. Эта и последующие исследования показали, что глобальная устойчивость популяции гриппа обусловлена ​​передачей вирусов от эпидемии к эпидемии, при этом ни один отдельный регион в мире не демонстрирует постоянной устойчивости. Тем не менее, ведутся серьезные споры относительно конкретной конфигурации глобальной сети гриппа: одна гипотеза предполагает наличие метапопуляции в Восточной и Юго-Восточной Азии, которая постоянно заражает весь остальной мир, а другая гипотеза защищает более глобальную метапопуляцию, в которой умеренный климат клоны часто возвращаются в тропики по окончании сезонной эпидемии.

Все эти филогеографические исследования неизбежно страдают от ограничений при отборе проб вирусов гриппа во всем мире. Например, еще предстоит раскрыть относительное значение тропической Африки и Индии. Кроме того, филогеографические методы, использованные в этих исследованиях (см. Раздел филогеографические методы), делают выводы о местонахождении предков и скорости миграции только на основе имеющихся образцов, а не на популяции, в которую эти образцы включены. Из-за этого процедуры выборки для конкретного исследования вызывают беспокойство при экстраполяции выводов на уровне популяции. Однако оценки темпов миграции, основанные на эпидемиологическом и эволюционном моделировании, кажутся надежными в значительной степени с недостаточной или избыточной выборкой для конкретного региона. Для более полного решения этих проблем требуется дальнейший методологический прогресс.

Модели на основе моделирования

Перспективные подходы, основанные на моделировании, для определения того, как иммунный отбор может формировать филогению белка гемагглютинина гриппа A / H3N2, активно разрабатывались разработчиками моделей болезней с начала 2000-х годов. Эти подходы включают как компартментные модели, так и агентно-ориентированные модели. Одна из первых компартментных моделей гриппа была разработана Гогом и Гренфеллом, которые смоделировали динамику многих штаммов с частичным перекрестным иммунитетом друг к другу. При параметризации большой продолжительности жизни хозяина и короткого инфекционного периода они обнаружили, что штаммы образуют самоорганизованные множества, которые возникают и заменяют друг друга. Хотя авторы не реконструировали филогению на основании результатов моделирования, динамика, которую они обнаружили, соответствовала лестничной вирусной филогении, демонстрирующей низкое разнообразие штаммов и быстрый оборот клонов.

В более поздних работах Фергюсон и его коллеги использовали агентный подход для более точной идентификации иммунологических и экологических детерминант эволюции гриппа. Авторы моделировали гемагглютинин гриппа в виде четырех эпитопов, каждый из которых состоит из трех аминокислот. Они показали, что только при штаммоспецифическом иммунитете (с частичным перекрестным иммунитетом между штаммами на основе их аминокислотного сходства) филогения НА гриппа A / H3N2 должна была демонстрировать `` взрывное генетическое разнообразие '', паттерн, несовместимый с эмпирическими данными. данные. Это привело авторов к постулату о существовании временного штаммового иммунитета: люди были невосприимчивы к повторному заражению любым другим штаммом гриппа в течение примерно шести месяцев после заражения. Исходя из этого предположения, агент-ориентированная модель могла бы воспроизвести лестничную филогению белка НА гриппа A / H3N2.

Работа Koelle и его коллег пересмотрела динамику эволюции гриппа A / H3N2 после публикации статьи Смита и его коллег, в которой показано, что антигенная эволюция вируса происходила прерывисто. Филодинамическая модель, разработанная Келле и соавторами, утверждала, что этот образец отражает сопоставление генотип-фенотип «многие к одному» с возможностью штаммов из антигенно различных кластеров гриппа, имеющих высокую степень генетического сходства. Путем включения этого отображения вирусного генотипа в вирусный фенотип (или антигенный кластер) в свою модель, авторы смогли воспроизвести лестничную филогению белка НА гриппа без генерализованного иммунитета, трансцендентного по штамму. Воспроизведение лестничной филогении происходит в результате того, что вирусная популяция проходит через многократные выборочные обследования. Эти зачистки были вызваны коллективным иммунитетом и действовали для ограничения генетического разнообразия вирусов.

Вместо моделирования генотипов вирусных штаммов, компартментная имитационная модель Гёкайдина и его коллег рассмотрела эволюцию гриппа в масштабе антигенных кластеров (или фенотипов). Эта модель показала, что появление и замещение антигена может происходить при определенных эпидемиологических условиях. Эта антигенная динамика согласуется с лестничной филогенией гриппа, демонстрирующей низкое генетическое разнообразие и постоянный оборот штаммов.

В недавней работе Бедфорд и его коллеги использовали агент-ориентированную модель, чтобы показать, что эволюция в евклидовом антигенном пространстве может объяснить филогенетический паттерн HA гриппа A / H3N2, а также антигенные, эпидемиологические, антигенные свойства вируса. и географические закономерности. Модель показала, что воспроизведение лестничной филогении гриппа критически зависит от частоты мутаций вируса, а также от иммунологической дистанции, возникающей при каждой мутации.

Филодинамическое разнообразие гриппа

Хотя большинство исследований по филодинамике гриппа сосредоточено на сезонном гриппе A / H3N2 у людей, вирусы гриппа демонстрируют широкий спектр филогенетических паттернов. Качественно подобный филогении белка гемагглютинина гриппа A / H3N2, грипп A / H1N1 демонстрирует лестничную филогению с относительно низким генетическим разнообразием в любой момент времени и быстрой сменой ветвей. Однако филогения белка гемагглютинина гриппа B имеет две циркулирующие линии: линию Yamagata и линию Victoria. Неясно, как популяционная динамика гриппа B способствует этому эволюционному паттерну, хотя одна имитационная модель смогла воспроизвести этот филогенетический паттерн с более длительными инфекционными периодами хозяина.

Генетическая и антигенная изменчивость гриппа также присутствует среди разнообразных видов хозяев. Влияние структуры популяции хозяина можно увидеть в эволюции гриппа лошадей A / H3N8 : вместо одного ствола с короткими боковыми ответвлениями гемагглютинин гриппа A / H3N8 разделяется на две географически различные линии, представляющие американские и европейские вирусы. Считается, что эволюция этих двух линий произошла в результате карантинных мер. Кроме того, предполагается, что иммунные ответы хозяина модулируют динамику эволюции вируса. Свиной грипп A / H3N2, как известно, антигенно эволюционирует в шесть раз медленнее, чем у того же вируса, циркулирующего у человека, хотя скорость генетической эволюции этих вирусов схожа. Предполагается, что грипп у водных птиц демонстрирует «эволюционный застой», хотя недавние филогенетические исследования показывают, что скорость эволюционных изменений у этих хозяев аналогична скорости эволюционных изменений у других хозяев, включая человека. В этих случаях считается, что короткая продолжительность жизни хозяина предотвращает формирование иммунитета хозяина, необходимого для эффективного управления дрейфом антигенов.

Филодинамика ВИЧ

Происхождение и распространение

Глобальное разнообразие ВИЧ-1 группы M определяется его происхождением в Центральной Африке на повороте ХХ века. В начале 20-го века эпидемия резко выросла из-за многочисленных излучений из Центральной Африки. В то время как традиционные данные эпидемиологического надзора для раннего периода распространения эпидемии практически отсутствуют, филодинамический анализ, основанный на современных данных о последовательностях, может использоваться для оценки того, когда началась эпидемия, и для оценки скорости раннего роста. Быстрый ранний рост ВИЧ-1 в Центральной Африке отражается в звездообразной филогенезе вируса, при этом большинство сливающихся событий происходит в далеком прошлом. Множественные события-основатели привели к появлению различных подтипов группы M ВИЧ-1, которые преобладают в разных частяхмира. Подтип B наиболее распространен в Северной Америке и Западной Европе, тогда как подтипы A и C, на которые приходится более половины инфекций во всем мире, распространены в Африке. Подтипы ВИЧ незначительно различаются по своей трансмиссивности, вирулентности, эффективности антиретровирусной терапии и патогенезу.

Скорость экспоненциального роста ВИЧ в Центральной Африке в начале 20-го века, предшествовавшая созданию современных подтипов, была оценена с помощью коалесцентного метода. подходы. Некоторые оценки, основанные на параметрических моделях экспоненциального роста, показаны в таблице 1 для разных периодов времени, групп риска и подтипов. Раннее распространение ВИЧ-1 также было охарактеризовано с использованием непараметрических («горизонтальных») оценок $N\; e\; \{\backslash \; displaystyle\; N\_\; \{e\}\}$.

Расчетные годовые темпы роста $N\; e\; \{\backslash \; displaystyle\; N\_\; \{e\}\}$для ранних субэпидемий ВИЧ.

Скорость роста	Группа	Подтип	Группа риска
0,17	M	NA	Центральная Африка
0,27	M	C	Центральная Африка
0,48- 0,83	M	B	Северная Америка / Eur / Aust, MSM
0,068	O	NA	Камерун

Ранний рост подтипа B в Северной Америке был довольно высоким, однако продолжительность экспоненциального роста была относительно короткой, с насыщением в середине и конце 1980-х гг. Напротив, группа О ВИЧ-1, относительно редкая группа, географически ограниченная Камеруном и распространяемая главным образом через гетеросексуальный пол, росла медленнее, чем подтип В или С.

ВИЧ. Последовательности -1, отобранные в течение пяти десятилетий, использовались с помощью расслабленных филогенетических методов молекулярных часов для оценки времени распространения межвидовых вирусов на людей примерно в начале 20 века. Расчетный TMRCA для ВИЧ-1 совпадает с появлением первых густонаселенных крупных городов в Центральной Африке. Подобные методы использовались для оценки времени возникновения ВИЧ в разных частях мира. Происхождение подтипа B в Северной Америке, по оценкам, относится к 1960-м годам, где он оставался незамеченным до эпидемии СПИДа в 1980-х годах. Есть свидетельства того, что предки современного подтипа B первоначально колонизировали Карибский бассейн, прежде чем подвергнуться многочисленным радиациям в Северной и Южной Америке. Подтип C возник примерно в то же время в Африке.

Современная эпидемиологическая динамика

В более коротких временных масштабах и более мелких географических масштабах филогении ВИЧ может отражать эпидемиологическую динамику, связанную с рискованным поведением и сексуальными сетями. Очень плотный отбор вирусных последовательностей в городах за короткие периоды времени дал подробную картину моделей передачи ВИЧ в современных эпидемиях. Секвенирование вируса от вновь диагностированных пациентов в настоящее время является обычным делом во многих странах для наблюдения за мутациями лекарственной устойчивости, в результате чего были получены большие базы данных о последовательностях в этих областях. Имеются данные о том, что передача ВИЧ в гетерогенных сексуальных сетях оставляет след в филогении ВИЧ, в частности, делая филогении более несбалансированными и концентрируя объединяющиеся события на меньшинстве клонов.

Путем анализа филогений, оцененных по последовательностям ВИЧ из мужчины, практикующие секс с мужчинами в Лондоне, Великобритания, Lewis et al. обнаружили доказательства того, что передача в значительной степени сконцентрирована в коротком периоде первичной ВИЧ-инфекции (PHI), который составляет примерно первые 6 месяцев инфекционного периода. В отдельном анализе Volz et al. обнаружили, что простая эпидемиологическая динамика объясняет филогенетическую кластеризацию вирусов, собранных у пациентов с PHI. Пациенты, которые недавно были инфицированы, с большей вероятностью несли вирус, который филогенетически близок к образцам от других недавно инфицированных пациентов. Такая кластеризация согласуется с наблюдениями в смоделированной эпидемиологической динамике, показывающей ранний период усиления передачи во время PHI. Таким образом, эти результаты дополнительно подтвердили выводы Льюиса и др. О том, что передача ВИЧ часто происходит от людей на ранней стадии их инфицирования.

Вирусная адаптация

Очищающий иммунный отбор доминирует в эволюции ВИЧ внутри хозяев, но эволюция между хозяевами в значительной степени не связана с эволюцией внутри хозяина. Иммунный отбор имеет относительно небольшое влияние на филогении ВИЧ на популяционном уровне по трем причинам. Во-первых, существует крайнее узкое место в вирусном разнообразии во время передачи половым путем. Во-вторых, передача, как правило, происходит на ранней стадии инфекции, прежде чем иммунный отбор сможет сработать. Наконец, репликативная приспособленность вирусного штамма (измеряемая в передачах на одного хозяина) в значительной степени не зависит от вирусологических факторов и в большей степени зависит от поведения в популяции хозяев. К ним относятся неоднородное сексуальное поведение и поведение, связанное с употреблением наркотиков.

Филогения ВИЧ между хозяином и внутри хозяина. Последовательности были загружены из базы данных последовательностей ВИЧ LANL. Соседние деревья были оценены из Alignment1, а внутреннее дерево хостов основано на данных пациента 2. Деревья были повторно укоренены с использованием Path-o -gen с использованием известных дат выборки.

На основе сравнительного филогенетического анализа и моделирования эпидемии есть некоторые свидетельства того, что ВИЧ адаптируется на уровне популяции для максимального увеличения потенциала передачи между хозяевами. Эта адаптация направлена ​​на промежуточные уровни вирулентности, которые уравновешивают продуктивную продолжительность жизни хозяина (время до СПИДа) с вероятностью передачи за один акт. Подходящим показателем вирулентности является контрольная точка вирусной нагрузки (SPVL), которая коррелирует со временем до СПИДа. SPVL - это квазиравновесный титр вирусных частиц в крови во время хронической инфекции. Чтобы адаптация к промежуточной вирулентности была возможной, SPVL должен быть наследуемым, и должен существовать компромисс между вирусной трансмиссивностью и продолжительностью жизни хозяина. Было показано, что SPVL коррелирует между донором и реципиентом ВИЧ в парах передачи, тем самым подтверждая, что SPVL, по крайней мере, частично наследуется. Вероятность передачи ВИЧ при половом акте положительно коррелирует с вирусной нагрузкой, что свидетельствует о компромиссе между передаваемостью и вирулентностью. Поэтому теоретически возможно, что ВИЧ эволюционирует, чтобы максимально увеличить свой потенциал передачи. Эпидемиологическое моделирование и сравнительные филогенетические исследования показали, что адаптации ВИЧ к оптимальному SPVL можно ожидать в течение 100–150 лет. Эти результаты зависят от эмпирических оценок трансмиссивности ВИЧ и продолжительности жизни хозяев как функции SPVL.

До этого момента филодинамические подходы были почти полностью сосредоточены на РНК-вирусах, которые часто имеют частоту мутаций порядка 10–10 замен на сайт в год. Это позволяет выборке из около 1000 баз иметь силу, чтобы дать достаточную степень уверенности в оценке лежащей в основе генеалогии, связывающей выбранные вирусы. Однако другие патогены могут эволюционировать значительно медленнее. ДНК-вирусы, такие как вирус простого герпеса, эволюционируют на несколько порядков медленнее. Эти вирусы имеют соразмерно большие геномы. Бактериальные патогены, такие как пневмококк и туберкулез, эволюционируют еще медленнее и имеют еще более крупные геномы. Фактически, существует очень общая отрицательная корреляция между размером генома и скоростью мутаций в наблюдаемых системах. Из-за этого аналогичные количества филогенетического сигнала могут возникнуть в результате секвенирования полных геномов РНК-вирусов, ДНК-вирусов или бактерий. По мере того, как технологии секвенирования продолжают совершенствоваться, становится все более возможным проводить филодинамический анализ всего разнообразия патогенных организмов.

Кроме того, усовершенствования в технологиях секвенирования позволят детально изучить эволюцию внутри хозяина, поскольку полное разнообразие заражающих квазивидов может быть раскрыто при достаточных усилиях по секвенированию.

• Бактериальная филодинамика

Эта статья была адаптирована из следующего источника по лицензии CC BY 4.0 () (отчеты рецензентов ): Эрик М. Волц; Катя Коэлле; Тревор Бедфорд (2013), «Вирусная филодинамика», PLOS Computational Biology, 9 (3): e1002947, doi : 10.1371 / JOURNAL.PCBI.1002947, PMC 3605911, PMID 23555203, Wikidata Q21045423