Войти
Средний опухолевый антиген (также называется средний Т-антиген и сокращенно MTag или MT) представляет собой белок, кодируемый в геномах некоторых полиомавирусов, которые имеют небольшой размер двухцепочечные ДНК-вирусы. MTag экспрессируется в начале инфекционного цикла вместе с двумя другими родственными белками, антигеном малой опухоли и антигеном большой опухоли. MTag встречается только в нескольких известных полиомавирусах, тогда как STag и LTag являются универсальными - он был впервые идентифицирован в полиомавирусе мыши (MPyV), первом обнаруженном полиомавирусе, а также встречается в полиомавирусе хомяка. В MPyV MTag представляет собой эффективный онкопротеин, которого может быть достаточно, чтобы вызвать неопластическую трансформацию в некоторых клетках.
Карта генома полиомавируса мыши с указанием ранних генов (LTag, MTag и STag) справа синим цветом, а поздние гены (белки вирусного капсида ) слева красным. Каждая область транскрибируется как одна информационная РНК и , альтернативно сплайсированная для экспрессии нескольких белков; экзоны показаны жирными линиями. Гены для антигена малой опухоли (STag), антигена средней опухоли (MTag) и антигена большой опухоли (LTag) кодируются в «ранней области» генома полиомавируса, названной так потому, что эта область генома экспрессируется на ранней стадии инфекционного процесса. («Поздняя область» содержит гены, кодирующие вирусные капсидные белки.) В полиомавирусах, содержащих MTag, ранняя область содержит по крайней мере три гена, кодирующих STag, MTag и LTag, и транскрибируется как один информационная РНК, обработанная альтернативным сплайсингом. Ген LTag обычно кодируется двумя экзонами, из которых первый перекрывается с генами STag и MTag. Результатом этого генетического кодирования являются три белка, которые имеют общую N-концевую последовательность, образуя домен белка, называемый J-доменом, который имеет гомологию последовательностей с DnaJ молекулярные шапероны белки. MTag и STag имеют общие дополнительные ~ 100 аминокислотных остатков и имеют разные С-концы. Полноразмерный белок MTag имеет длину около 420 аминокислот.
Подобно STag, MTag не имеет собственной ферментативной активности, но имеет ряд межбелковых взаимодействий сайтов, которые опосредуют взаимодействия с белками в клетке-хозяине. В частности, в уникальной области своего С-конца MTag обладает рядом сайтов фосфорилирования. В отличие от STag или LTag, С-конец MTag содержит мембранную якорную последовательность, которая, вероятно, образует трансмембранную область. субклеточная локализация белка связывает его с мембранами. Непосредственно перед мембранным якорем находится область последовательности, богатая пролином, где мутации нарушают функцию MTag, хотя механизм этого нарушения неизвестен.
MTag встречается только у нескольких известных полиомавирусов, в то время как STag и LTag встречаются у всех известных членов этого семейства. MTag лучше всего изучен на полиомавирусе мыши, который был первым обнаруженным полиомавирусом и который является сильнодействующим онковирусом в определенных условиях in vivo. MTag также хорошо известен из полиомавируса хомяка, хотя последовательность, C-концевая по отношению к J домену, имеет небольшую гомологию между вирусами мыши и хомяка. До недавнего времени это были единственные два полиомавируса, которые, как известно, кодируют MTag, но в 2015 году было сообщено, что геномная последовательность полиомавируса крысы также содержит MTag. Это наблюдение согласуется с ожиданиями, что он развился уникальным образом в линии грызунов семейства полиомавирусов. Тем не менее, доказательства кодирования и экспрессии MTag также недавно были зарегистрированы по крайней мере в одном вирусе неродственного происхождения, полиомавирусе trichodysplasia spinulosa, который обычно является бессимптомной инфекцией у людей, которая иногда вызывает редкое заболевание trichodysplasia spinulosa у лиц с ослабленным иммунитетом. Несколько более распространенный вариант опухолевого антигена, наложенный ген, кодирующий белок под названием ALTO, может быть эволюционно родственен MTag.
MTag важен для вирусной пролиферации, хотя некоторые из его функций частично совпадают с функциями STag. Через свой J-домен MTag может связывать и активировать Hsc70, функцию, разделяемую с другими опухолевыми антигенами; однако MTag предпочтительно выполняет другие белок-белковые взаимодействия, которые конкурируют с взаимодействием Hsc70. MTag играет роль в репликации вирусной ДНК и в переходе от ранней к поздней экспрессии генов, и его отсутствие может вызывать дефекты сборки вирусного капсида. MTag также необходим для вирусной персистенции.
Однако наиболее изученные функции MTag основаны на его взаимодействии с белками клетки-хозяина для активации клеточных сигнальных путей. Подобно STag, MTag может связывать протеинфосфатазу 2 A (PP2A) посредством того же физического механизма, взаимодействуя с субъединицей A таким образом, что блокирует связывание субъединиц PP2A B и, таким образом, инактивирует фермент. Это взаимодействие необходимо для образования других комплексов MTag-клетка-хозяин; однако каталитическая активность PP2A не требуется. Например, MTag связывает и активирует протеинтирозинкиназы Src семейства PP2A-зависимым образом и, в свою очередь, фосфорилируется Src по остаткам тирозина в MTag C-конец. Предпочтение членам семейства Src варьируется, при этом MTags полиомавирусов мыши и хомяка имеют разное распределение. После фосфорилирования MTag взаимодействует с нижележащими сигнальными путями и активирует их посредством белков Shc, 14-3-3, фосфоинозитид-3-киназы и фосфолипазы Cγ1.. Сигнальные функции фосфорилированного MTag были описаны как имитирующие рецепторную тирозинкиназу.
Исследования MTag часто концентрировались на его роли в клеточной трансформации, а не на его естественной роли в жизненных циклах полиомавирусов. в котором это происходит. Одна гипотеза об эволюционной роли MTag основана на наблюдении, что MPyV LTag не обладает очевидной способностью связывать клетку-хозяин опухолевый супрессор белок p53, который взаимодействует с белки LTag других полиомавирусов, такие как SV40. Таким образом, предполагается, что функция MTag косвенно заменяет это потерянное взаимодействие.
Наиболее отличительным свойством MTag является его эффективность в качестве онкопротеина. Он обладает способностью вызывать неопластическую трансформацию в различных типах клеток и может иммортализовать клетки в культуре. Считается, что его эффективность в трансформации несколько эпифеноменальна по отношению к его роли в типичном литическом жизненном цикле вируса. Трансформационная способность MTag может быть устранена мутациями, которые удаляют мембранный якорь, и снижена или устранена мутациями в фосфорилированных тирозинах и богатой пролином области.
Из-за его высокая эффективность в качестве онковируса, особенно у новорожденных или иммунодефицитных мышей, полиомавирус мыши послужила продуктивным механизмом для моделирования туморогенеза. Поскольку большая часть этой эффективности обеспечивается MTag, этот белок также широко используется для индукции опухолей в моделях на животных. Трансгенно экспрессируемый MTag используется в широко изученной MMTV-PyMT модели мышей рака груди.
