Войти
Ген HEXA расположен на длинном (q) плече хромосомы 15 в положении 24.1. Гексозаминидаза A (альфа-полипептид), также известная как HEXA, представляет собой фермент, который у человека кодируется геном HEXA , расположенным на 15-й хромосоме.
гексозаминидаза A и кофактор GM2белок-активатор катализируют деградацию ганглиозидов G M2 и других молекул, содержащих концевые N-ацетилгексозамины. Гексозаминидаза A представляет собой гетеродимер, состоящий из альфа-субъединицы (этого белка) и бета субъединицы. Полипептид альфа-субъединицы кодируется геном HEXA, тогда как бета-субъединица кодируется геном HEXB. Генные мутации в гене, кодирующем бета-субъединицу (HEXB), часто приводят к болезни Сандхоффа ; тогда как мутации в гене, кодирующем альфа-субъединицу (HEXA, этот ген), уменьшают гидролиз ганглиозидов G M2, что является основной причиной Болезнь Тея-Сакса.
Несмотря на то, что альфа- и бета-субъединицы гексозаминидазы A могут расщеплять остатки GalNAc, только альфа-субъединица способна гидролизовать GM2ганглиозиды. Альфа-субъединица содержит ключевой остаток Arg -424, который важен для связывания N-ацетилнейраманового остатка ганглиозидов G M2. Альфа-субъединица может гидролизовать ганглиозиды G M2, поскольку она содержит петлевую структуру, состоящую из аминокислот: Gly -280, Ser -281, Glu -282 и Pro -283. Петля отсутствует в бета-субъединице, но она служит идеальной структурой для связывания активаторного белка G M2 (G M2 AP) в альфа-субъединице. Комбинация Arg-424 и аминокислот, которые вызывают образование петли, позволяет альфа-субъединице гидролизовать ганглиозиды G M2 до ганглиозидов G M3 путем удаления N-ацетилгалактозамина (GalNAc) остатка из G M2 ганглиозидов.
Существуют многочисленные мутации, которые приводят к дефициту гексозаминидазы A, включая делеции генов, бессмысленные мутации, и миссенс-мутации. Болезнь Тея – Сакса возникает, когда гексозаминидаза А теряет способность функционировать. Люди с болезнью Тея – Сакса не могут удалить остаток GalNAc из ганглиозида G M2, и в результате они в конечном итоге накапливают в 100-1000 раз больше ганглиозидов G M2 мозг, чем у нормального человека. Только в детских случаях болезни Тея – Сакса было обнаружено более 100 различных мутаций.
Наиболее частая мутация, которая встречается у более чем 80% пациентов Тея – Сакса, возникает в результате добавления четырех пар оснований (TATC) в экзоне 11 гена Hex A. Эта вставка приводит к раннему прекращению кодона, что вызывает дефицит Hex A.
Дети, рожденные с Tay-Sachs, обычно умирают в возрасте от двух до шести лет от аспирации и пневмонии. Тай-Сакс вызывает церебральную дегенерацию и слепоту. Пациенты также испытывают вялость конечностей и судороги. От болезни Тея-Сакса нет лекарства.
Ген HEXA - это ген, кодирующий белок, который кодирует лизосомный фермент бета-гексозаминидазу. Этот фермент в сочетании с белком-активатором GM2 отвечает за распад ганглиозида GM2 в лизосоме. Однако дефекты гена HEXA предотвращают эту деградацию, что приводит к накоплению токсинов в клетках головного и спинного мозга. Это фатальное генетическое заболевание называется болезнью Тея-Сакса. Поскольку дефект гена Тея-Сакса в основном поражает нервные клетки, пациент с мутацией HEXA испытает быстрое ухудшение двигательных и психических функций, прежде чем умрет в возрасте трех или четырех лет. [8]
Модель «нокаута», которая представляет собой мышь, которая была генетически модифицирована для наблюдения за эффектами инактивации или повреждения определенных генов, обнаружила, что мыши, которым вводили ген HEXA, испытали многие из те же симптомы Tay-Sachs, за одним исключением: накопление GM2 распределялось в мозге мышей иначе, чем в мозге типичного пациента Tay-Sachs-человека. [9] Эта модель позволила ученым исследовать генную терапию дефектов HEXA. Одно исследование, проведенное на мышах, успешно восстановило уровни бета-гексоаминидазы и удалило накопление токсичных клеток с помощью нереплицированного вектора простого герпеса для кодирования отсутствующего гена. [10]
 | На Викискладе есть материалы, относящиеся к HEXA. |
