Войти
Dock2 (Dedicator of cyto k inesis 2), также известный как DOCK2, представляет собой большой (~ 180 кДа) белок, участвующий в внутриклеточном сети сигнализации. Он является членом подсемейства DOCK-A семейства DOCK факторов обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF), которые действуют как активаторы небольших G белков. Dock2 специфически активирует изоформы малого G-белка Rac.
Dock2 был впервые охарактеризован как один из ряда белков, которые имеют высокое сходство последовательностей с ранее описанный белок Dock180, архетипический член семейства DOCK. В то время как Dock180 экспрессия почти повсеместна у млекопитающих, Dock2, по-видимому, специфически экспрессируется в лейкоцитах и считается основным членом семейства DOCK в этих клетках.
Dock2 является частью большого класса белков (GEF), которые вносят вклад в события передачи сигналов в клетке, активируя небольшие G-белки. В своем состоянии покоя G белки связаны с гуанозиндифосфатом (GDP), и для их активации требуется диссоциация GDP и связывание гуанозинтрифосфата (GTP). GEF активируют G-белки, способствуя этому обмену нуклеотидов.
Dock2 и другие белки семейства DOCK отличаются от других GEF тем, что они не обладают канонической структурой тандемных DH -PH доменов, которые, как известно, вызывают обмен нуклеотидов. Вместо этого они обладают доменом DHR2, который опосредует активацию Rac, стабилизируя его в безнуклеотидном состоянии. Они также содержат домен DHR1, который связывает фосфолипиды и необходим для взаимодействия между Dock2 и плазматической мембраной. Как и другие члены подсемейств DOCK-A и DOCK-B, Dock2 содержит N-концевой домен SH3, который участвует в связывании с белками ELMO ( увидеть ниже). Dock180 содержит C-концевую богатую пролином область, которая опосредует связывание с Crk, однако Dock2 лишен этой функции, несмотря на то, что он способен связывать Crk -подобный белок CrkL.
Известно, что эффективная активность GEF Dock180 в клеточном контексте требует образования комплекса между Dock180 и его родственником адаптерные белки, которые способствуют его перемещению к плазматической мембране и связыванию с Rac. Аналогичным образом, Dock2, как было показано, образует комплекс с хорошо описанным DOCK-связывающим белком ELMO1, и это взаимодействие необходимо для Dock2-опосредованной активации Rac в линиях клеток лимфоцитов. Белки ELMO содержат С-концевой участок, богатый пролином, который связывается с N-концевым доменом SH3 белков DOCK и опосредует их привлечение к участкам с высокой доступностью Rac (прежде всего, к плазматической мембране). Белки ELMO также содержат домен PH, который, по-видимому, вызывает конформационные изменения в DOCK и, таким образом, позволяет связываться с Rac.
Как и другие белки подсемейства DOCK-A и DOCK-B, Dock2 активность GEF специфична для Rac. Лейкоциты экспрессируют как Rac1, так и Rac2, и было показано, что Dock2 связывается и способствует обмену нуклеотидов на обеих из этих изоформ. Изоформы Rac регулируют множество процессов в лейкоцитах, и исследования пока показали, что Dock2-зависимая активация Rac регулирует нейтрофилов НАДФН-оксидазу, а также важна для хемотаксиса в нейтрофилах, лимфоцитах и плазмацитоидных дендритных клетках. Сообщалось о Dock2-зависимой активации НАДФН-оксидазы в ответ на растворимый агонист fMLP, который действует через G-белковые рецепторы в нейтрофилах. Сообщалось о Dock2-зависимом хемотаксисе в ответ на хемокины CXCL12 / SDF-1 в Т-лимфоцитах, CXCL13 / BLC в B-лимфоцитов и CCL19 / ELC в тимоцитах (незрелые лимфоциты), мигрирующих из тимуса, а также из CCL21 / SLC в ex vivo плазмоцитоидных дендритных клетках. При хемотаксисе нейтрофилов Dock2 передает сигналы ниже рецепторов C5a и CXCL8 / IL-8. Дополнительные рецепторы, которые передают сигнал через Dock2, включают Т-клеточный рецептор / TCR и EDG1, рецептор сфингозин-1-фосфата (S1P). Белок ВИЧ-1 Nef способен конститутивно активировать Dock2 в Т-лимфоцитах, что нарушает хемотаксис и образование иммунологических синапсов, тем самым подавляя противовирусный иммунный ответ.
Док2 был показан для взаимодействия с CRKL.
.
