Войти
Цистеиниллейкотриеновый рецептор 2, также называемый CYSLTR2, является рецептором для цистеинил лейкотриены (LT) (см. лейкотриены # Цистинил лейкотриены ). CYSLTR2, связывая эти цистеиниловые LT (CysLT; а именно, LTC4, LTD4 и, в гораздо меньшей степени, LTE4 ), способствует опосредованию различных аллергических реакций и гиперчувствительности. реакции у людей. Однако первый обнаруженный рецептор для этих CsLT, цистеиниллейкотриеновый рецептор 1 (CysLTR1), по-видимому, играет основную роль в опосредовании этих реакций.
.
Ген CysLTR2 человека отображается на длинном плече хромосомы 13 в положении 13q14, хромосомной области, которая долгое время была связана с астмой и другими аллергическими заболеваниями. Ген состоит из четырех экзонов, все интроны которых расположены в области '5' UTR гена, а вся кодирующая область расположена в последнем экзоне. CysLTR2 кодирует белок, состоящий из 347 аминокислот, и демонстрирует лишь умеренное сходство с геном CysLTR1 в том, что его белок имеет только 31% аминокислотную идентичность с белком CysLTR1.
CySLTR2 мРНК коэкспрессируется вместе с CysLRR1 в человеческой крови эозинофилами и тромбоцитами, а также тканью тучной ткани клетки, макрофаги, эпителиальные клетки дыхательных путей и сосудистые эндотелиальные клетки. Он также экспрессируется без CysLTR1 во всем сердце, включая клетки Пуркинье, надпочечники и мозг, а также некоторые эндотелиальные клетки сосудов, эпителиальные клетки дыхательных путей и гладкомышечные клетки.
CysLTR2, аналогично CysLTR1, представляет собой рецептор, связанный с G-белком, который связывается и при связывании с его лигандами CysLT активирует альфа-субъединицу Gq и / или субъединица Ga связанного с ней G-белка, в зависимости от типа клетки. Действуя через эти G-белки и их субъединицы, связанный с лигандом CysLTR1 активирует ряд путей, которые приводят к функции клетки (подробнее см. функция № субъединицы Gq и функция № субъединицы Ga ). ; порядок эффективности cysLTs в стимулировании CysLTR2 следующий: LTD4 = LTC4>LTE4, при этом LTE4, вероятно, не обладает достаточной эффективностью, чтобы иметь большую активность, которая действует через CysLTR1 in vivo. Для сравнения, стимулирующая активность этих CysLT в отношении CysLTR1 составляет LTD4>LTC4>LTE4, при этом LTD4 показывает в 10 раз большую эффективность в отношении CysLTR1, чем CysLTR2. Возможно, связанное с этой разницей в чувствительности к CysLT, клетки, коэкспрессирующие CysLTR2 и CysLTR1, могут проявлять более низкую чувствительность к LTD4, чем клетки, экспрессирующие только CysLTR1; как следствие, CysLTR2, как предполагается, подавляет активность CysLTR1.
В дополнение к CysLTR1, GPR99 (также называемый рецептором оксоглутарата или, иногда, CysLTR3), по-видимому, является важным рецептором для CysLTs, особенно для LTE4: CystLT демонстрируют относительную эффективность LTE4>LTC4>LTD4 в стимулировании GPR99-несущих клеток, а GPR99-дефицитные мыши демонстрируют дозозависимую потерю в коже ответов проницаемости сосудов на LTE4, но не на LTC4 или LTD4.
Другие исследования на модельных клетках для аллергии определили GPR17 (также называемый рецептором урацилового нуклеотида / цистеиниллейкотриенового рецептора) как рецептор не только урациловых нуклеотидов, но также и для CysLT, с CysLT, обладающие следующей активностью LTD4>LTC4>LTE4 в стимуляции клеток, несущих GPR17. Однако недавние исследования, также работающие с модельными клетками, участвующими в аллергии, показали, что клетки, несущие GPR17, не отвечают на эти CysLT (или нуклеотиды урацила). Скорее, они обнаружили, что: a) клетки, экспрессирующие рецепторы CysLTR1 и GPR17, демонстрируют заметное снижение связывания и реагируют на LTD4 и b) мыши, лишенные GPR17, гиперчувствительны к igE в модели пассивной кожной анафилаксии. Последние исследования пришли к выводу, что GPR17 ингибирует CysLTR1. Наконец, в отличие от этих исследований, повторные исследования нервных тканей обнаружили, что клетки-предшественники олигодендроцитов экспрессируют GPR17 и через этот рецептор отвечают на LTC4, LTD4 и определенные пурины (см. GPR17 # Function ).
Селективных ингибиторов CysLTR2, которые используются в клинической практике, пока нет (см. Раздел «Клиническое значение» ниже). Однако, как сообщается, гемилукаст (ONO-6950) ингибирует как CysLTR1, так и CysLTR2. В настоящее время препарат проходит испытания фазы II для лечения астмы.
Полиморфизм в гене CysLTR2, приводящий к единственной замене аминокислоты, M201V (т. Е. Замена аминокислоты метионина для валина в положении 201 белка CysLTR2) был отрицательно связан в тесте на нарушение равновесия передачи с наследованием астмы в отдельных популяциях: а) белых и афроамериканцев из 359 семей с высокой распространенностью астмы в Дании и Миннесоте, США, и b) 384 семьи с высокой распространенностью астмы из Международной сети по генетике астмы. Вариант M201V CysLTR2 проявляет пониженную чувствительность к LTD4, что позволяет предположить, что эта гипореактивность лежит в основе его защитного эффекта от передачи астмы. A -1220A>C (т.е. нуклеотид-аденин, замещенный цитозином в положении 1220 выше сайта начала транскрипции) полиморфизм гена вариант в интроне III, расположенный выше CysLTR2, был значительно связан с развитие астмы у населения Японии; влияние этого полиморфизма на экспрессию генов или продукт не определено. Эти результаты предполагают, что CYSLTR2 способствует этиологии и развитию астмы и что препараты, нацеленные на CYSLTR2, могут действовать иначе, чем антагонисты CYSLTR1.
CysLT-индуцированная активация CysLTR2 индуцирует многие из тех же ответов in vitro клеток, участвующих в аллергических реакциях, а также аллергических реакций in vivo на животных моделях, которые индуцируются CysLTR1, индуцированным CysLT (см. рецептор цистеинил лейкотриенового рецептора 1 #. Однако, CysLT2 требует в 10 раз более высоких концентраций LTD4, наиболее мощного cysLT для CysLTR1, для активации CysLTR2. Кроме того, аллергические реакции и реакции гиперчувствительности у людей и животных моделей значительно снижаются при длительном лечении Монтелукастом, Зафирлукаст и Пранлукаст, препараты, которые являются селективными антагонистами рецепторов CysLTR1, но не CysLTR2. Модели аллергических реакций у мышей с дефицитом Cysltr2, а также у человека мачта линия клеток указывает на то, что мышиный Cysltr2 и его человеческий гомолог CysLTR2 действуют, чтобы ингибировать Cysltr1 и CysLTR1, соответственно, и поэтому предполагают, что CysLTR2 может аналогичным образом ингибировать CysLTR1 при аллергических заболеваниях человека. Роль CysLTR2 при аллергических заболеваниях и заболеваниях гиперчувствительности у людей должна зависеть от разработки селективных ингибиторов CysLTR2.
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США, которая находится в общественное достояние.
