Войти
Две руки контактная система. Расщепление PKa HK высвобождает BK и способствует воспалению. Расщепление FXIIa FXI инициирует коагуляцию. В системе контактной активации или CAS, три белка в крови, фактор XII (FXII), прекалликреин (PK) и высокомолекулярный кининоген (HK) связываются с поверхностью и вызывают свертывание крови и воспаление. FXII и PK представляют собой протеазы, а HK представляет собой неферментативный кофактор. CAS может активировать систему кинин-калликреин и свертывание крови благодаря своей способности активировать несколько нижестоящих белков. CAS инициируется, когда FXII связывается с поверхностью и происходит реципрокная активация FXII и PK с образованием FXIIa и PKa. FXIIa может инициировать каскад коагуляции, расщепляя и активируя фактор XI (FXI), что приводит к образованию сгустка крови. Кроме того, CAS может активировать систему кинин-калликреин, когда PKa расщепляет HK с образованием cHK, высвобождая пептид, известный как брадикинин (BK). ВК и его производные связываются с рецепторами брадикинина B1 и B2, опосредуя воспаление.
Искусственные отрицательно заряженные вещества, активирующие FXII, включают L- гомоцистеин, гепарансульфаты, хондроитинсульфаты, дерматансульфат, кристаллы мочевой кислоты, липопротеины, ферритин и порфирины. Однако физиологические вещества или поверхности, активирующие FXII, все еще обсуждаются. Они могут включать белки, такие как gC1q-R, агрегированные белки, амилоид, коллаген, нуклеиновые кислоты и полифосфаты. Способность FXII связываться с отрицательно заряженными поверхностями и активировать коагуляцию лежит в основе теста aPTT, в котором искусственные материалы действуют как поверхность для активации контакта. Этот тест используется для измерения пути контактной активации (внутренний путь) и общего пути свертывания крови. FXII представляет собой зимоген, что означает, что ему требуется процессинг для достижения его каталитической протеазной активности. При связывании с поверхностями FXII изменяет свою конформацию, придавая ему протеазную активность низкого уровня. Это изменение конформации также способствует его расщеплению PKa и самому FXIIa. FXIIa может расщеплять PK, продуцируя PKa, обеспечивая положительную обратную связь для активации обоих ферментов. HK связывается с PK и требуется для локализации PK на поверхности для активации FXII.
Цинк, как сообщается, имеет решающее значение для индукции конформационных изменений как в FXII, так и в HK, поскольку он требуется для сборки PK, связанного с FXII и HK, на некоторых отрицательно заряженных поверхностях. Предполагается, что цинк опосредует связывание FXII и HK с отрицательно заряженными поверхностями, включая gC1q-R и полифосфаты.
Хотя контактные факторы FXII и HK, связанные с PK, были сообщалось о взаимодействии с эндотелиальными клетками (через gC1q-R), тромбоцитами (через полифосфат) и лейкоцитами ; бактерии (Streptococcus pyogenes, Salmonella и Escherichia coli ) и вирусы (Hantavirus и Вирус простого герпеса 1 ) также продемонстрировали способность связываться с контактными факторами. Отрицательно заряженный липополисахарид (LPS) или связанные с поверхностью отрицательно заряженные тейхоевые кислоты из S. aureus и длинноцепочечный полифосфат, как было показано, вызывают активацию контакта и высвобождение брадикинина, тем самым внося свой вклад в реакции защиты хозяина за счет активации каскада комплемента.
Хотя контактная система может активировать FXI и последующий каскад свертывания крови, и он обычно наблюдается, чтобы активировать коагуляции в присутствии медицинских устройств, фактическая роль контактной системы при нормальной физиологической коагуляции остается спорной. Это в первую очередь связано с тем, что дефицит белков контактной системы FXII, PK и HK не вызывает нарушений свертываемости крови.
Физиологическая роль контактной системы активации в системе кинин-калликреин более ясна. Здесь, после активации PK в PKa с помощью FXIIa, PKa расщепляет HK. Это производит расщепленную HK (cHK), высвобождая небольшой пептид, известный как брадикинин. Этот пептид связывается с рецептором брадикинина B2 и его производным, Des-Arg9-брадикинин связывается с рецептором брадикинина B1. При связывании лиганда эти рецепторы опосредуют воспалительные реакции.
Активация CAS связана с нарушением, характеризующимся эпизодами отека. Исследования с генетическим нокаутом на мышах, моделирующих сердечно-сосудистые заболевания и генетическая связь, исследования на людях показали, что контактные факторы вносят вклад в различные сердечно-сосудистые заболевания процессы, включая тромбоз и штрих.
