Войти
Kininogens представляют собой белки-предшественники для кининов, биологически активные полипептиды, участвующие в свертывании крови, вазодилатации, гладком сокращение мышц, воспалительная регуляция и регуляция сердечно-сосудистой и почечной систем.
Существует два основных типа кининогена (KNG), высокомолекулярный кининоген и низкомолекулярный кининоген, причем третий тип - Т-кининоген - обнаружен только у крыс, но не у людей.
Кининоген с высокой молекулярной массой (HK) представляет собой неферментативный кофактор, участвующий в системе кинин-калликреин, который играет роль в свертывании крови, регуляции артериального давления и воспалении. Он синтезируется в эндотелиальных клетках и вырабатывается в основном печенью. Это также белок-предшественник брадикинина.
Белковая структура брадикинина. Брадикинин представляет собой полипептид из девяти аминокислот, образованный расщеплением высокомолекулярного кининогена в D4. Он действует как медиатор воспаления. Кининоген с низким молекулярным весом (LK) в основном является белком-предшественником каллидина. LK, однако, не принимает активного участия в свертывании крови, но его побочные продукты позже могут быть преобразованы и введены в путь свертывания крови.
Т-кининоген (ТК) обнаруживается только у крыс и белка, функция которого все еще исследуется. TK считается биологическим индикатором старения у крыс, который можно измерить по уровню продукции эндотелиальных клеток в процессе старения.
HK состоит из 644 аминокислотных остатков, которые разделены на шесть разных доменов. Домены 1, 2 и 3 называются «тяжелой цепью» с доменами 2 и 3, имеющими активность цистеиновой протеазы. Домены 5 и 6 называются «легкой цепью», оба из которых связывают определенные молекулы: домен 5 связывает гепарин и цинк и избирательно связывается с анионными поверхностями, в то время как домен 6 связывается прекалликреин, протеазный предшественник калликреина плазмы. Домен 4 соединяет тяжелую цепь и легкую цепь вместе, и его расщепление в этом сайте высвобождает брадикинин.
LK состоит из 427 аминокислотных остатков, которые также можно разделить на «тяжелую цепь» и «легкую цепь».. "
Т-кининоген состоит из 430 аминокислотных остатков.
HK и LK создаются путем альтернативного сплайсинга того же гена кининогена (KNG), который у человека расположен в хромосоме. 3q27. Кининогены связаны с цистатинами через их аналогичные гликозилированные участки.
Во время контактной активации система (CAS), также известная как внутренний путь, связывание HK, фактора XII (FXII) и прекалликреина (PK) с анионной поверхностью инициирует свертывание крови, а система кинин-калликреин через активацию каскада ферментов. Фактор XII представляет собой зимоген и при связывании с тканью на анионной поверхности проявляет некоторую активность протеазы, начиная с ферментативный каскад. Как внутренний, так и соответствующий ему внешний путь, который активируется, когда внешняя травма активирует тканевой фактор (ТФ), важный гликопротеин, завершаются активацией сериновой протеазы, называемой фактором X. Фактор X отвечает за превращение протромбина в важную протеазу при свертывании, называемую тромбином, который сам участвует в каскаде свертывания, активируя больше ферментов и белков ниже по течению, чтобы создать еще больше тромбина.
В системе кинин-калликреин протеолитическое расщепление HK ферментом калликреином плазмы образует брадикинин, медиатор воспаления, который может снижать артериальное давление за счет расширения сосудов. Система кинин-калликреин играет небольшую роль в коагуляции.
Каскад свертывания крови. Каскад свертывания крови состоит из внутреннего и внешнего путей, оба из которых создают тромбин, протеазу, участвующую в свертывании крови. Внутренний путь требует кининогена, особенно высокомолекулярного кининогена, в качестве кофактора. HK и LK являются неконкурентными ингибиторами активированного тромбина.
Протеолитическое расщепление LK тканевыми калликреинами создает каллидин, который является возможным субстратом для карбоксипептидазы M. Каллидин может быть преобразован в брадикинин с помощью аминопептидазы B, создавая связь между LK и системой кинин-калликреин.
Исследования показали, что Т-кининоген является возможным биомаркером старения у крыс.
Повышенные уровни кининоген в плазме и тканях связан с повреждением, воспалением, инфарктом миокарда и диабетом. Кроме того, роль кининогена в системе активации контакта означает, что повышенные уровни кининогена также могут способствовать развитию расстройства, характеризующегося периодическими эпизодами отека.
KNG, как полагают, играет роль в образовании тромбов или сгустков крови, которые закупоривают сосуд, а также в воспалении. Ингибирование KNG является потенциально селективной стратегией борьбы с инсультом, тромбозом глубоких вен (ТГВ) и другими венозными тромбоэмболическими заболеваниями. Также было обнаружено, что кининоген-1 является эффективным биомаркером при обнаружении определенных типов рака, а именно колоректального рака.
Брадикинин, продукт расщепления высокомолекулярного кининогена, вовлечен в класс лекарств, называемых ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ), которые нацелены на повышение уровня брадикинина путем предотвращения его деградации.
