Войти
| Конантокин | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | Конантокин | ||||||||
| Pfam | PF10550 | ||||||||
| InterPro | IPR005918 | ||||||||
| PROSITE | PS60025 | ||||||||
| SCOPe | 1ONT / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
Conantokins - небольшое семейство спиральных пептидов, которые получены из яда хищных морских улиток рода Conus. Конантокины действуют как сильные и специфические антагонисты рецептора N-метил-D-аспартата (NMDAR). Это единственные пептиды природного происхождения, которые могут это сделать. Подтипы конантокинов демонстрируют удивительную вариабельность селективности по субъединицам NMDAR и, следовательно, уникально полезны при разработке фармакологических зондов, специфичных для субъединиц.
С химической точки зрения конантокины уникальны тем, что имеют число (обычно 4 или 5).) остатков гамма-карбоксиглутамила (Gla), образованных посттрансляционной модификацией остатков глутамила (Glu). Эти остатки Gla вызывают конформационное изменение от 3 10 спирали до альфа-спирали при связывании с кальцием. В более широкой схеме генетической классификации конотоксинов Конанотокины также известны как «надсемейство конотоксинов B.»
Слово «конантокин» происходит от филиппинского слова антокин., что означает сонливость.
Конантокин в целом назван в честь специфического эпитета вида Conus, в котором он встречается, с использованием однобуквенных сокращений, если это возможно. Конантокин из Conus radiatus называется Conantokin-R, но последние открытые из Conus rolani называются Canontokin-Rl. Если вид производит несколько конантокинов, к названиям добавляются числа или буквы. Аббревиатура «Конантокин» в этих именах всегда «Con».
Также известный как «спящий пептид» или CGX-1007, Con-G (P07231 ) представляет собой небольшой пептид изолирован от улитки, охотящейся на рыбу, Conus geographus. Это наиболее охарактеризованный конантокин, который действует как функциональный ингибитор NMDAR.
Con-G демонстрирует потенциал в качестве нейропротекторного агента при ишемии и эксайтотоксическое повреждение головного мозга, нейрональный апоптоз, боль, эпилепсия, а также в качестве инструмента исследования в наркозависимости и болезни Альцгеймера. Con-G блокирует NMDAR-опосредованные возбуждающие постсинаптические токи (EPSC). Con-G снижает силу эксайтотоксического внутриклеточного действия Ca и блокирует различные повреждения нейронов in vitro. При определенных травмах Con-G показывает исключительное удлинение терапевтического окна. Con-G может обратить вспять установившуюся аллодинию, а также может полностью устранить тепловую гиперчувствительность, вызванную повреждением нерва.
Con-T (P17684 ) очищен от яда конус-улитки, охотящейся на рыбу, Conus tulipa. Этот пептид имеет 4 остатка Gla. Con-T действует путем ингибирования NMDAR-опосредованного притока Са в нейроны центральной нервной системы.
Con-R (P58806 ) сильнодействующее противосудорожное соединение, полученное из Conus radiatus.
Con-L (P69745 ), является эффективным противосудорожным соединением, полученным из Conus lynceus. Он отличается от Con-R главным образом С-концевыми аминокислотами и, как Con-R, вызывает у молодых мышей симптомы, похожие на сон, с более быстрым началом и большей продолжительностью.
Con-L блокирует Мощные токи, вызванные NMDA, которые медленно обратимы при вымывании, аналогично Con-R и Con-G.
Каждый пептид в этой группе происходит от того же вида, Conus parius. Con-Pr3 (P0C8E2 ) имеет три различных посттрансляционных модификации. Con-Pr1 (P0C8E0 ) и –Pr2 (P0C8E1 ) принимают α-спиральные конформации в присутствии Mg и Ca, но в остальном обычно неструктурированы. Конантокин-Pr3 всегда принимает α-спиральную конформацию.
Эти пептиды обладают наивысшей эффективностью в отношении субъединиц NR2B NMDAR.
Con-P (P0C8E3 ) и Con-E (P0C8D9 ) были выделены только из двух конусообразных улиток, охотящихся на рыбу в Северной и Южной Америке (Conus purpurascens и Conus ermineus соответственно). Con-P отличается от других известных конантокинов тем, что он содержит длинную дисульфидную петлю с двумя остатками Gla. Он менее спиральный (по оценкам, содержание спирали составляет 44%), но в отличие от con-G, он не требует кальция для устойчивости этой структуры. Еще одно заметное отличие - повышенная дискриминация для NR2B. Con-E очень похож по структуре на Con-P и, вероятно, имеет аналогичную функцию.
Con-R1-A (P0DKY9 ), полученный из яда Conus rolani, уникален среди конантокинов тем, что имеет два различных конформационных состояния, между которыми он находится в равновесии. Подобно Con-P и Con-E, его спиральная структура (оцениваемая в 50%) не зависит от наличия или отсутствия кальция. Вероятно, это связано с тем, что два из пяти остатков Gla, присутствующих в con-G, заменены в con-R1-A на Lys. Con-R1-A более эффективно, чем любой другой известный лиганд, различает субъединицы NR2B и NR2C NMDAR.
Con-Br (или Con-S1, P0CG46 ) выделен из Conus brettinghami (ныне Conus sulcatus ), и является единственным известным конантокином с высокой селективностью в отношении субъединицы NR2D NMDAR.
Con-G [γ7A] Con-G [γ7K] и Con-G [S16Y] являются синтетическими пептидами Con-G, где остаток Gla в положении 7 заменен на остаток аланина или лизина, или серин в положении 16 заменен на остаток тирозина соответственно. Con-G [γ7A] в четыре раза более активен, чем нативный пептид Con-G, в то время как Con-G [γ7K] столь же эффективен, как Con-G. Первые два пептида, по-видимому, отличают подтипы NMDAR в средней части лобных извилин от таковых в верхних височных извилинах в ткани мозга человека. Оба из них исследуются в отношении болезни Альцгеймера (БА), и все три вызвали 100% ингибирование спермин -усиленного связывания [H] MK-801. Con-G [γ7K] и Con-G [S16Y] также показывают положительные результаты при отмене морфина.
Con-T [K7γ] является синтетическим Con-T пептид, в котором серин в положении 7 заменен остатком Gla. Подобно Con-G, он имеет более высокое сродство к Mg, чем к Ca, но не димеризуется в присутствии Mg.
Биохимически конантокины имеют отличительные особенности высокое содержание γ- карбоксиглутамата и низкое содержание цистеина. У Конантокинов обычно отсутствуют дисульфидные связи, в отличие от большинства семейств конотоксинов, которые имеют необычно высокую плотность дисульфидных поперечных связей.
Ингибирование NMDAR-опосредованных спонтанных EPSC (sEPSC) и NMDA-управляемых токов в корковых нейронах может быть результатом воздействия как на дигетеромерные (NR1 / NR2B), так и на тригетеромерные (NR1 / NR2A / NR2B ) NMDAR.
Con-G не действует непосредственно на сайт связывания глицина. Он может ослаблять как амплитуду, так и постоянную времени затухания NMDA-опосредованных EPSC, а также значительно и обратимо влиять на другие свойства NMDAR-опосредованных sEPSC в культивируемых нейронах. Влияние Con-G на частоту sEPSC, скорее всего, связано с противодействием NMDAR.
Conantokins нацелена на NMDAR. Каждый подтип избирательно нацелен на разные субъединицы рецептора.
Некоторые из этих пептидных эффектов зависят от возраста, например, индукция состояния, подобного сну у молодых мышей и гиперактивного поведения у старых мышей.
Интратекальное введение доз, превышающих 300 пмоль, приводили к нарушению моторики у мышей.. Con-G, Con-R и Con-L вызывают поведенческую токсичность в аналогичных дозах. Таким образом, разница в С-концевой последовательности может повлиять на профиль противосудорожной и поведенческой токсичности.
