Войти
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Код АТС | |
| Идентификаторы | |
Название ИЮПАК
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| CompTox Dashboard (EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.051.864  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C16H12ClNO 3 |
| Молярная масса | 301,73 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
УЛЫБКИ
| |
InChI
| |
| (что это?) | |
Беноксапрофен, также известный как Беноксафен представляет собой химическое соединение с формулой C 16H12ClNO 3. Это нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), который продавался под торговой маркой Oraflex в США и Opren в Европе компанией Eli Lilly and Company. Лилли приостановила продажи Oraflex в 1982 году после сообщений от британского правительства и Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) о побочных эффектах и смертях, связанных с этим препаратом.
Беноксапрофен был открыт группой химиков Lilly в ее британской лаборатории. В 1966 году этой лаборатории было поручено исследовать новые противоартритные соединения. Семь лет спустя Лилли подала заявку на получение патента на беноксапрофен, а также подала в FDA разрешение на проведение испытаний препарата на людях. Он должен был пройти трехэтапную процедуру клинического тестирования, требуемую федеральным правительством.
Lilly начала Фазу I своего прогресса с тестирования нескольких здоровых добровольцев. Эти тесты должны были доказать, что препарат не представляет явной и непосредственной угрозы безопасности. В фазе II было протестировано большее количество людей, в том числе с незначительными заболеваниями. Главной целью этих испытаний была эффективность и безопасность препарата. Фаза III была крупнейшим испытанием и началась в 1976 году. Более чем 2 000 пациентов с артритом вводили препарат более чем 100 врачами. Врачи сообщили о результатах в компанию «Лилли».
Когда в январе 1980 года компания официально потребовала начать продажу препарата вместе с Управлением по контролю за продуктами и лекарствами, документ содержал более 100 000 страниц с результатами тестов и записями пациентов. Беноксапрофен впервые был продан за границу: в 1980 году препарат был выпущен для продажи в Великобритании. Он появился на рынке в мае 1982 года в США.
Когда беноксапрофен появился на рынке в США под названием Oraflex, компания Lilly Company впервые столкнулась с проблемой. Британский медицинский журнал сообщил в мае 1982 года, что врачи в Великобритании считают, что это лекарство стало причиной по крайней мере 12 смертей, в основном вызванных почечной и печеночной недостаточностью. Было подано ходатайство об изъятии препарата Орафлекс с рынка.
4 августа 1982 года британское правительство временно приостановило продажу препарата в Великобритании «по соображениям безопасности». Британский комитет по безопасности лекарств заявил в телеграмме в FDA, что он получил сообщения о более чем 3500 побочных эффектах у пациентов, которые использовали Oraflex. Также погиб 61 человек, в основном пожилые люди. Почти одновременно FDA сообщило, что у него есть сообщения о 11 случаях смерти в США среди пользователей Oraflex, большинство из которых были вызваны повреждением почек и печени.
Компания Eli Lilly приостановила продажу беноксапрофена во второй половине дня.
Молекулярная формула беноксапрофена - C 16H12ClNO 3, а систематическое название (IUPAC) - 2- [2- (4-хлорфенил) -1., 3-бензоксазол-5-ил] пропионовая кислота. Молекула имеет молекулярную массу 301,050568 г / моль.
Беноксапрофен по существу является плоской молекулой. Это связано с копланарностью бензоксазольного и фенильного колец, но молекула также имеет неплоскую боковую цепь, состоящую из фрагмента пропановой кислоты, который действует как группа-носитель. Эти данные были получены в результате рентгеноструктурных измерений, проведенных в исследовательском центре Lilly.
Беноксапрофен очень фототоксичен. Свободнорадикальное декарбоксилированное производное лекарственного средства является токсичным агентом, который в присутствии кислорода дает синглетный кислород и супероксианион. Облучение беноксапрофена в водном растворе вызывает фотохимическое декарбоксилирование по радикальному механизму и в одноцепочечных разрывах ДНК. Это также происходит с кетопрофеном и напроксеном, другими НПВП, которые даже более активны в этом отношении, чем беноксапрофен.
Беноксапрофен представляет собой рацемическую смесь [(RS) -2- (п-хлорфенил-a-метил-5-бензоксазолуксусная кислота]. Два энантиомера представляют собой R (-) и S (+).
Обращение R Конъюгация (-) энантиомера и глюкуронида будет метаболизировать беноксапрофен. Однако беноксапрофен не будет легко подвергаться окислительному метаболизму.
Однако возможно, что, когда цитохром P4501 является катализатора, происходит оксигенация 4-хлорофильного кольца. С S (+) энантиомером более вероятно, что происходит оксигенация ароматического кольца фрагмента 2-фенилпропионовой кислоты, также здесь в качестве катализатора используется цитохром P4501.
Беноксапрофен хорошо всасывается при пероральном приеме доз от 1 до 10 мг / кг. В плазме обнаруживается только неизмененный препарат, в основном связанный с белками плазмы. [6] Уровень в плазме. s беноксапрофена у одиннадцати субъектов были точно предсказаны на основе двухкамерной открытой модели. Средний период полувыведения абсорбции составил 0,4 часа. Это означает, что в течение 25 минут половина дозы всасывается в системе. Средний период полувыведения составил 4,8 часа. Это означает, что в течение 5 часов половина дозы распределяется по всей системе. Средний период полувыведения составил 37,8 часа. Это означает, что в течение 40 часов половина дозы выводится из организма.
У самок крыс после пероральной дозы 20 мг / кг концентрация беноксапрофена в тканях была самой высокой в печени, почках, легкие, надпочечники и яичники. Распределение у беременных женщин такое же, хотя в более низких концентрациях он также может быть обнаружен у плода. Между видами существует большая разница в путях выведения из организма. У человека, макаки-резуса и кролика он в основном выводится с мочой, в то время как у крыс и собак он выводится через желчно-фекальную экскрецию. У человека и собаки соединение выделялось в виде глюкуронида сложного эфира, а у других видов - в неизмененном виде. Это означает, что не происходит серьезной метаболической трансформации беноксапрофена.
В отличие от других НПВП, беноксапрофен действует непосредственно на мононуклеарные клетки. Он подавляет их хемотаксический ответ путем ингибирования фермента липоксигеназы.
Беноксапрофен является анальгетиком, жаропонижающее, и противовоспалительное средство. Беноксапрофен давали пациентам с ревматоидным артритом и остеоартритом из-за его противовоспалительного действия. Пациенты с болезнью Педжета, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом, болезненным плечом, смешанным заболеванием соединительной ткани, ревматической полимиалгией, боли в спине и болезнь Бехчета тоже получали беноксапрофен. Для многих пациентов эффективна суточная доза 300–600 мг.
Есть разные типы побочных эффектов. Большинство из них были кожными или желудочно-кишечными. Побочные эффекты со стороны центральной нервной системы возникают редко, а различные побочные эффекты наблюдаются нечасто. Исследование показывает, что большинство побочных эффектов проявляется у пациентов с ревматоидным артритом
Кожные побочные эффекты беноксапрофена: светочувствительность, онихолиз, сыпь, мили, усиление роста ногтей, зуд (зуд) и гипертрихоз. Фоточувствительность приводит к жжению, зуду или покраснению при воздействии солнечных лучей. Исследование показывает, что беноксапрофен или другие агенты, ингибирующие липоксигеназу, могут быть полезны при лечении псориаза из-за подавления миграции воспалительных клеток (лейкоцитов ) в кожу.
Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта беноксапрофена включают кровотечение, диарею, боль в животе, анорексию (симптом), язвы во рту и изменение вкуса. Согласно исследованию, наиболее частыми побочными эффектами со стороны желудка являются рвота, изжога и боль в эпигастрии.
У небольшого числа людей прием беноксапрофена может вызвать депрессию., вялость и плохое самочувствие.
Обморок, головокружение, головная боль, сердцебиение, носовое кровотечение, помутнение зрения, мочеиспускание неотложные позывы и гинекомастия редко возникают у пациентов, принимающих беноксапрофен. Беноксапрофен также вызывает гепатотоксичность, что привело к смерти некоторых пожилых пациентов. Это было основной причиной вывода препарата с рынка.
После прекращения продаж в 1982 году токсические эффекты, которые беноксапрофен мог оказывать на людей, были изучены более глубоко. Довольно плоское соединение беноксапрофена, по-видимому, гепа- и фототоксично для человеческого организма.
Беноксапрофен имеет довольно длительный период полураспада у человека (t 1/2 = 20-30 часов), подвергается желчной экскреции и энтерогепатической циркуляции, а также, как известно, имеет медленный плазменный клиренс (CL p = 4,5 мл / мин). Период полувыведения может быть дополнительно увеличен у пожилых пациентов (>80 лет) и у пациентов, у которых уже есть почечная недостаточность, увеличивающаяся до 148 часов.
Гепатотоксичность беноксапрофена для плода может быть связана с накопление препарата после многократного приема, а также связано с медленным плазменным клиренсом. Накопление препарата в печени, по-видимому, является причиной повышения активности печеночного цитохрома P450I, который насыщает кислородом бенаксопрофен и продуцирует реактивные промежуточные соединения. Беноксапрофен, скорее всего, является субстратом и слабым индуктором цитохрома P450I и его семейства ферментов. Обычно он не метаболизируется в окислительных реакциях, но с S (+) энантиомером беноксапрофена и цитохрома P450I в качестве катализатора кажется возможным оксигенация 4-хлорфенильного кольца и ароматического кольца 2-фенилпропионовой кислоты. Следовательно, индукция второстепенного метаболического пути приводит к образованию значительных количеств токсичных метаболитов. Токсичные метаболиты могут связываться с жизненно важными внутриклеточными макромолекулами и могут генерировать реактивные атомы кислорода за счет окислительно-восстановительного цикла, если образуется хинон. Это также может привести к истощению защитного глутатиона, который отвечает за детоксикацию реактивных кислородов.
Наблюдаемую фототоксичность кожи пациентов, получавших беноксапрофен, можно объяснить, взглянув на структуру соединения. Существует значительное структурное сходство между бензоксазольным кольцом беноксапрофена и бензафурановым кольцом псоралена, соединения, которое, как известно, является фототоксичным. Свободное декарбоксилированное производное лекарственного средства может продуцировать синглетный кислород и супероксианионы в присутствии кислорода. Кроме того, возможными объяснениями фотохимического декарбоксилирования и образования кислородных радикалов могут быть накопление повторяющихся доз, индукция цитохрома P450I и появление реакционноспособных промежуточных продуктов с ковалентным связыванием. Фотохимический характер соединения может вызвать воспаление и серьезное повреждение тканей.
Структура псоралена (слева) и структура беноксапрофена (справа). Бензофурановое кольцо и бензоксазольное кольцо обозначены красным. У животных также наблюдается пролиферация пероксисом, но, по-видимому, она не является значительной у человека.
Эффект от Беноксапрофен на животных тестировали в серии экспериментов. Беноксапрофен обладал значительной противовоспалительной, анальгезирующей и жаропонижающей активностью в этих тестах. У всех шести испытанных животных, включая крыс, собак, макак-резусов, кроликов, морских свинок и мышей, лекарство хорошо всасывалось орально. У трех из шести видов беноксапрофен затем эффективно выводился из желудочно-кишечного тракта (после пероральных доз 1–10 мг / кг). Было обнаружено, что период полужизни в плазме был разным: у собак, кроликов и обезьян он составлял менее 13 часов, а у мышей он был значительно больше. Кроме того, были обнаружены видовые различия в скорости и пути выведения соединения. В то время как беноксапрофен выводился с мочой кроликами и морскими свинками, выведение с желчью было способом выведения, обнаруженным у крыс и собак. У всех видов в плазме был обнаружен только неизмененный беноксапрофен, в основном связанный с белками.
Экскреция неизмененного соединения с желчью действительно происходила медленнее у крыс. Авторы интерпретируют это как доказательство отсутствия энтерогепатической циркуляции. Другое исследование на крысах показало, что плазматическая мембрана гепатоцитов начала образовывать пузырьки после введения беноксапрофена. Предполагается, что это связано с нарушениями концентрации кальция, которые, возможно, являются результатом измененного окислительно-восстановительного состояния клеток, которое может влиять на функцию митохондрий и, следовательно, вызывать нарушения концентрации кальция. Ни у одного из видов не было обнаружено значительных уровней метаболизма беноксапрофена. Только у собак глюкуронид может быть обнаружен в желчи, что является верным признаком метаболизма у этого вида. Также не было обнаружено различий в распределении соединения у нормальных и беременных крыс. На крысах было показано, что беноксапрофен распределялся внутри плода, но с заметно более низкой концентрацией, чем в материнской ткани.
Синтез беноксапрофена: D. Evans et al., DE 2324443 ; эйдем, США Патент 3912748 (1973, 1975 оба на Лилли ).A Реакция Сандмейера диазотированием 2- (4-аминофенил) пропаннитрила (1 ) с последующим кислотным гидролизом приводит к фенолу (2 ), который подвергается нитрованию и восстановлению с образованием аминофенола (3 ). Гидролиз нитрила и этерификация дает сложный эфир 4, который превращается в беноксапрофен ( 5 ) ацилированием п-хлорбензоилхлоридом с последующей циклизацией и затем омылением этилового эфира.
