Войти
аутоиммунный регулятор (AIRE) представляет собой белок, который у человека кодируется геном AIRE . Это ген размером 13kb на хромосоме 21q22.3, который содержит 545 аминокислот. AIRE - это фактор транскрипции, экспрессируемый в мозговом веществе (внутренней части) вилочковой железы. Это часть механизма , который устраняет самореактивные Т-клетки, которые могут вызвать аутоиммунное заболевание. Он подвергает Т-клетки действию нормальных, здоровых белков из всех частей тела, а Т-клетки, которые реагируют на эти белки, разрушаются.
Каждая Т-клетка распознает специфический антиген, когда он представлен в комплексе с молекулой главного комплекса гистосовместимости (MHC) посредством антигенпредставляющая клетка. Это распознавание осуществляется Т-клеточными рецепторами, экспрессируемыми на поверхности клетки. Рецепторы Т-клеток генерируются случайно перетасованными генными сегментами, что приводит к очень разнообразной популяции Т-клеток, каждый из которых обладает уникальной антигенной специфичностью. Впоследствии необходимо удалить Т-клетки с рецепторами, которые распознают собственные белки организма, еще находясь в тимусе. Под действием AIRE медуллярные эпителиальные клетки тимуса (mTEC) экспрессируют основные белки из других частей тела (так называемые «тканеограниченные антигены» - TRA), а Т-клетки, которые отвечают на эти белки, удаляются через гибель клеток (апоптоз ). Таким образом, AIRE управляет отрицательной селекцией самопознанных Т-клеток. Когда AIRE является дефектным, Т-клетки, распознающие антигены, обычно вырабатываемые организмом, могут покинуть вилочковую железу и войти в кровоток. Это может привести к разнообразным аутоиммунным заболеваниям.
. Впервые о гене сообщили две независимые исследовательские группы Aaltonen et al. и Nagamine et al. в 1997 году, которым удалось выделить и клонировать ген из хромосомы 21q22.3 человека. Их работа смогла показать, что мутации в гене AIRE ответственны за патогенез аутоиммунного полигландулярного синдрома типа I. Более глубокое понимание белка Aire было позже предоставлено Heino et al. в 2000. Они показали, что белок Aire в основном экспрессируется в эпителиальных клетках мозгового вещества тимуса с помощью иммуногистохимии.
В тимусе AIRE вызывает транскрипцию широкого диапазона органоспецифических генов, которые создают белки, которые обычно экспрессируются только в периферических тканях, создавая «иммунологическую самотень» в тимусе. Важно, чтобы самореактивные Т-клетки, которые прочно связываются с собственным антигеном, элиминировались в тимусе (посредством процесса отрицательного отбора ), в противном случае они позже могут встречаться и связываться со своими соответствующими аутоантигенами и инициировать аутоиммунную реакцию. Таким образом, экспрессия нелокальных белков посредством AIRE в тимусе снижает угрозу аутоиммунитета, способствуя устранению аутореактивных Т-клеток, которые связывают антигены, которые обычно не обнаруживаются в тимусе. Кроме того, было обнаружено, что AIRE экспрессируется в популяции стромальных клеток, расположенных во вторичных лимфоидных тканях, однако эти клетки, по-видимому, экспрессируют особый набор TRA по сравнению с mTEC.
Исследования на нокаут-мышах продемонстрировал, что AIRE функционирует посредством инициирования транскрипции разнообразного набора аутоантигенов, таких как инсулин, в тимусе. Эта экспрессия затем позволяет созревающим тимоцитам стать толерантными к периферическим органам, тем самым подавляя аутоиммунное заболевание.
Ген AIRE также экспрессируется во многих других тканях. Ген AIRE также экспрессируется в подмножестве дендритных клеток 33D1 + у мышей и в дендритных клетках человека.
AIRE состоит из мультидоменной структуры, которая способна связываться с хроматином и действовать как регулятор транскрипции генов. Специфический состав AIRE включает домен активации и рекрутирования каспаз (CARD), сигнал ядерной локализации (NLS), домен SAND и два пальца гомеодомена растений (PHD). Домен SAND расположен в середине аминокислотной цепи (а.о. 180–280) и опосредует связывание AIRE с фосфатными группами ДНК. Другая потенциальная роль этого домена заключается в закреплении AIRE на гетерологичных белках. Два богатых цистеином пальчатых домена PHD на С-конце AIRE - это PHD1 (аминокислотные остатки 299-340) и PHD2 (аминокислотные остатки 434-475), которые разделены богатой пролином областью аминокислот. Эти домены пальца служат для считывания меток хроматина по степени метилирования в хвосте гистона H3. Более конкретно, PHD1 способен распознавать неметилирование в хвосте H3 как эпигенетическую метку.
Неотъемлемой характеристикой AIRE является его способность гомомеризоваться в димеры и тримеры, что позволяет ему связываться со специфическими олигонуклеотидными мотивами. Это свойство обусловлено областью гомогенного окрашивания (HSR), расположенной на N-конце. Из-за α-спиральной структуры пучка с четырьмя спиралями HSR чувствительны к конформационным изменениям гена. Варианты и делеции с участием этого домена вызывают неспособность активировать транскрипцию гена, предотвращая образование олигомеров, и могут привести к APS-1.
Вместо связывания с консенсусными последовательностями промоторов гена-мишени, такими как обычные факторы транскрипции, Aire участвует в скоординированных последовательностях, которые выполняются его мультимолекулярными комплексами. Первым партнером AIRE, который был идентифицирован, является CREB-связывающий белок (CBP), который локализован в ядерных телах и является коактиватором многих факторов транскрипции. Другие партнеры AIRE включают положительный фактор элонгации транскрипции b (P-TEFb) и ДНК-активированную протеинкиназу (DNA-PK). Показано, что ДНК-ПК фосфрилирует AIRE in vitro по Thr68 и Ser156. Другой партнер - ДНК-топоизомераза (DNA-TOP) IIα. Этот фермент изомераза воздействует на топологию ДНК и удаляет положительные и отрицательные суперспирали ДНК, вызывая временные разрывы ДНК. В свою очередь, это вызывает релаксацию локального хроматина и помогает инициировать и пост-инициации транскрипции гена. Выполняя разрывы двухцепочечной ДНК, DNA-TOPIIα привлекает ДНК-PK и поли (АДФ-рибоза) полимеразу (PARP1), которые участвуют в разрыве и репарации ДНК посредством негомологичного соединения концов.
Ген AIRE мутирован при редком аутоиммунном синдроме синдрома аутоиммунной полиэндокринопатии типа 1 (APS-1), также известном как аутоиммунная полиэндокринопатия-кандидоз-эктодермальная дистрофия (APECED). Различные мутации чаще встречаются среди определенных групп населения в мире. Наиболее частые мутации AIRE происходят в экзонах 1, 2, 6, 8 и 10. Экзоны 1 и 2 кодируют HSR, экзон 6 кодирует домен SAND, экзон 8 находится в домене PHD-1, а экзон 10 расположен в богатой пролином области между двумя пальцевыми доменами PHD. Известные мутации в AIRE включают Arg139X, Arg257X и Leu323SerfsX51.
Нарушение AIRE приводит к развитию ряда аутоиммунных заболеваний, наиболее частыми клиническими состояниями при синдроме являются гипопаратиреоз, первичная недостаточность коры надпочечников и хронический кожно-слизистый кандидоз.
A нокаут гена мышиного гомолога Aire создал модель трансгенных мышей, которая используется для изучения механизма заболевания у людей.
Было показано, что аутоиммунный регулятор взаимодействует с CREB-связывающим белком.
