Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Лотронекс |
| AHFS / Наркотики. com | Монография |
| MedlinePlus | a601230 |
| Беременность. категория |
|
| Способы. введения | Перорально (таблетки ) |
| код ATC | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 50–60% |
| Связывание с белками | 82% |
| Метаболизм | Печеночный (включая CYP2C9, CYP3A4 и CYP1A2 ) |
| Полувыведение жизнь | 1,5–1,7 часа |
| Экскреция | Почек 73%, фекалии 24% |
| Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| CompTox Dashboard (EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C17H18N4O |
| Молярная масса | 294,358 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
УЛЫБКИ
| |
InChI
| |
Алосетрон, продается под торговой маркой Lotronex, среди прочего, является 5-HT 3 антагонист, используемый только для лечения тяжелой формы синдрома раздраженного кишечника (СРК) с преобладанием диареи.
Он был запатентован в 1987 году и одобрен для медицинского использования в 2002 году. В настоящее время он продается компанией Prometheus Laboratories Inc. (Сан-Диего ). Алозетрон был снят с продажи в 2000 году из-за возникновения серьезных опасных для жизни желудочно-кишечных побочных эффектов, но был повторно введен в продажу в 2002 году с ограничением доступности и использования.
Алосетрон показан только женщинам с тяжелым синдромом раздраженного кишечника с преобладанием диареи (СРК-Д), у которых есть:
Тяжелая форма СРК-Д включает: диарею и 1 или несколько из следующих признаков:
Фаза III испытание для утверждения было опубликовано в 2000 г. как финансируемое промышленностью рандомизированное плацебо-контролируемое исследование (PCT). Его авторы обнаружили, что 1 мг алозетрона, принимаемый перорально два раза в день в течение 12 недель, был связан с 12% (ДИ 4,7-19,2) улучшением облегчения боли в животе и дискомфорта, связанных с пациентами с преобладанием диареи. Назначение алозетрона в настоящее время одобрено в США в дозах 0,5 и 1 мг.
В обзоре медицинского специалиста FDA от 4 ноября 1999 г. отмечается: «Пациенты, которые, по мнению исследователей, соответствуют подтипу с преобладанием диареи, имели исходный уровень… значения консистенции стула не были ни жидким, ни водянистым ». Консультативный комитет FDA по гастроинтестинальным препаратам назвал эффективность препарата «умеренной», подчеркнув, что плацебо облегчило первичный критерий оценки у 40–50% женщин.
Назначение Лотронекса В информационной брошюре говорится, что алосетрон не следует назначать пациентам с запорами. К другим противопоказаниям относятся: хронические или тяжелые запоры в анамнезе или их последствия; кишечная непроходимость, стриктура, токсический мегаколон, перфорация желудочно-кишечного тракта и / или спайки, ишемический колит, нарушение кровообращения в кишечнике, тромбофлебит или состояние гиперкоагуляции; болезнь Крона или язвенный колит ; дивертикулит ; тяжелая печеночная недостаточность. Одновременное применение флувоксамина также противопоказано.
Алосетрон был отменен в 2000 году после того, как алозетрон ассоциировался с серьезными опасными для жизни желудочно-кишечными побочными эффектами. Кумулятивная частота ишемического колита составила 2 из 1000, в то время как серьезные осложнения, возникшие в результате запора (непроходимость, перфорация, импакция, токсический мегаколон, вторичная толстая кишка ишемия, смерть ) составляла 1 на 1000. Обзор 1999 года, проведенный медицинским специалистом FDA Джоном Сеньором, показал, что 27% пациентов испытывали запор. В исследовании фазы III сообщалось, что запор возник у 30% и 3% пациентов в группах алосетрона и плацебо, соответственно. Это было названо наиболее важной причиной выбывания пациентов из исследования.
Алосетрон оказывает антагонистическое действие на 5-HT 3 рецепторы кишечная нервная система желудочно-кишечного тракта. Будучи антагонистом 5-HT 3, таким как ондансетрон, он не классифицируется и не одобряется в качестве противорвотного средства. Поскольку стимуляция рецепторов 5-HT 3 положительно коррелирует с моторикой желудочно-кишечного тракта, антагонизм алосетрона 5-HT 3 замедляет движение фекалий через толстую кишку, увеличивая степень, в которой вода абсорбируется и уменьшает влажность и объем оставшихся отходов.
Алосетрон был первоначально одобрен США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) 9 февраля 2000 г., после семимесячного обзора. На момент первоначального утверждения США Эксперты Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) обнаружили, что алозетрон улучшает симптомы у 10-20% пациентов.
Отгрузка в аптеки началась в марте 2000 года. 17 июля медицинский работник подал отчет с FDA в связи со смертью 50-летней женщины, страдавшей мезентериальной ишемией. В отчете указано, что алозетрон был "главным подозреваемым" в смерти.
GlaxoWellcome добровольно сняла алозетрон с рынка 28 ноября 2000 года в связи с возникновением серьезных опасных для жизни желудочно-кишечных побочные эффекты, в том числе 5 смертей и дополнительные операции на кишечнике. FDA сообщило, что у него есть сообщения о 49 случаях ишемического колита и 21 случае «тяжелого запора», и что 10 из 70 пациентов перенесли операции, а 34 пациента были обследованы в больницах и выписаны без хирургического вмешательства. К 17 ноября 2000 г. фармацевты выписали алосетрон на 474 115 рецептов. Продолжали поступать сообщения о серьезных побочных эффектах: в итоге 84 случая ишемического колита, 113 случаев тяжелого запора, 143 случаев госпитализации и 7 смертей.
Группы защиты интересов пациентов, в первую очередь Lotronex Action Group и Международный фонд функциональных желудочно-кишечных расстройств (IFFGD) лоббировал возвращение препарата. Public Citizen Health Research Group, другая группа по защите интересов пациентов, выступила против повторного введения.
7 июня 2002 г. FDA объявило об одобрении дополнительной заявки на новый лекарственный препарат (sNDA), которая разрешает ограниченный маркетинг Lotronex (гидрохлорида алозетрона).) для лечения только женщин с тяжелой формой синдрома раздраженного кишечника с преобладанием диареи (СРК). Строгие правила выписывания рецептов, первоначально введенные в 2002 году, были несколько смягчены в 2016 году, что позволило выписывать электронные рецепты среди других льгот.
Неизвестно, подавался ли алосетрон на регистрацию в EU.
GSK продал Lotronex калифорнийской корпорации Prometheus в конце 2007 года.
С 2015 года генерик версии алозетрона были доступны в США и продавались рядом различных компаний, включая Actavis Pharma Company, Prometheus Laboratories и Sebela Pharmaceuticals Inc
В 2001 году редактор известного медицинского журнала The Lancet критиковал обращение FDA с алозетроном в необычно резкой форме. Хортон утверждал, что лечение несмертельного состояния не оправдывает использование препарата с потенциально летальными побочными эффектами, и что FDA должно было отозвать разрешение на применение алозетрона раньше, когда постмаркетинговый надзор выявил, что многие пациенты перенес запор, потребовавший хирургического вмешательства, и ишемический колит. Он утверждал, что должностные лица FDA были ненадлежащим образом мотивированы поддерживать и восстанавливать разрешение на применение алозетрона из-за того, в какой степени Центр оценки и исследований лекарственных средств FDA финансируется за счет сборов с пользователей, уплачиваемых производителями фармацевтических препаратов, и что восстановление алозетрона обсуждалась на конфиденциальных встречах с представителями GlaxoSmithKline.
В статье, опубликованной в British Medical Journal (BMJ), отмечалось: «Разрешая продажу алозетрона, препарата, который представляет собой серьезный и серьезное беспокойство общественного здравоохранения, согласно его собственным условиям, FDA провалило свою миссию ". Другие утверждали, что процесс утверждения Lotronex был примером нормативного захвата.
