Мониторинг терапевтических лекарств

Мониторинг терапевтических лекарственных средств (TDM) - это раздел клинической химии и клинической медицины. фармакология, которая специализируется на измерении уровней лекарств в крови. Основное внимание уделяется лекарствам с узким терапевтическим диапазоном, то есть лекарствам, которые легко могут быть недо- или передозированы. TDM направлен на улучшение ухода за пациентами путем индивидуальной корректировки дозы препаратов, клинический опыт или клинические испытания которых показали улучшение результатов в общей или специальной популяции. Он может быть основан на априорной фармакогенетической, демографической и клинической информации и / или на апостериорном измерении концентраций лекарственных средств в крови (фармакокинетический мониторинг) или на биологических суррогатных или конечных маркерах эффекта (фармакодинамический мониторинг).

Существует множество переменных, которые влияют на интерпретацию данных о концентрации лекарственного средства: время, способ введения и доза лекарства, время забора крови, условия обращения и хранения, точность и точность аналитического метода, достоверность фармакокинетических моделей и допущений, со - лекарства и, наконец, что не менее важно, клинический статус пациента (например, заболевание, почечный / печеночный статус, биологическая толерантность к лекарственной терапии и т. д.).

Многие специалисты (врачи, клинические фармацевты, медсестры, медицинские лаборатории и т. Д.) Участвуют в различных элементах мониторинга концентрации лекарств, что является поистине многопрофильным процессом. Поскольку неправильное выполнение любого из компонентов может серьезно повлиять на эффективность использования концентраций лекарств для оптимизации терапии, организованный подход ко всему процессу имеет решающее значение.

• 1 Априорный терапевтический мониторинг лекарственных средств
• 2 Апостериорный терапевтический мониторинг лекарственных средств
• 3 Характеристики лекарств-кандидатов для терапевтического мониторинга лекарственных средств
• 4 Практика терапевтического мониторинга лекарственных средств
• 5 Ссылки
• 6 Внешние ссылки

Априори TDM состоит из определения режима начальной дозы, который должен быть дан пациенту, на основе клинической конечной точки и установленной популяции фармакокинетики - фармакодинамики (PK / PD ) отношения. Эти взаимосвязи помогают идентифицировать подгруппы пациентов с различными требованиями к дозировке путем использования демографических данных, клинических данных, результатов клинической химии и / или, при необходимости, фармакогенетических характеристик.

Концепция апостериорного TDM соответствует обычному значению TDM в медицинской практике, которое относится к корректировке дозировки данного лечения в ответ на измерение соответствующего маркера воздействия или эффекта лекарственного средства. TDM охватывает все аспекты этого управления с обратной связью, а именно:

• он включает преаналитические, аналитические и постаналитические фазы, каждая из которых имеет одинаковую важность;
• чаще всего основывается на о конкретных, точных, точных и своевременных определениях активных и / или токсичных форм лекарственных средств в биологических образцах, собранных в подходящее время в правильные контейнеры (мониторинг PK), или может использовать измерение биологического периметра в качестве суррогата или конечный маркер эффекта (мониторинг PD), например концентрация эндогенного соединения, ферментативная активность, экспрессия генов и т. д. либо в качестве дополнения к мониторингу PK, либо в качестве основного инструмента TDM;
• требует интерпретации результатов с учетом преаналитических условий, клинических информация и клиническая эффективность действующего режима дозирования; это может быть достигнуто путем применения моделирования PK-PD;
• потенциально может быть полезно использование популяционных PK / PD моделей, возможно, в сочетании с индивидуальными методами фармакокинетического прогнозирования или фармакогенетическими данными.

В фармакотерапии многие лекарства используются без мониторинга уровней в крови, поскольку их дозировка обычно может варьироваться в зависимости от клинической реакции, которую получает пациент. это вещество. Для некоторых лекарств это практически невозможно, в то время как недостаточные уровни приводят к недостаточному лечению или устойчивости, а чрезмерные уровни могут привести к токсичности и повреждению тканей.

Показания в пользу терапевтического мониторинга лекарственных средств включают:

• устойчивые, клинически установленные фармакодинамические зависимости между концентрациями лекарственного средства в плазме и фармакологической эффективностью и / или токсичностью;
• значимые между - пациенты фармакокинетическая вариабельность, позволяющая стандартной дозировке достигать различных уровней концентрации у пациентов (в то время как распределение лекарственного средства остается относительно стабильным у данного пациента);
• узкое терапевтическое окно препарата, который запрещает давать высокие дозы всем пациентам для обеспечения общей эффективности;
• оптимизация дозировки лекарственного средства не достижима только на основании клинических наблюдений;
• продолжительность лечения и критичность для состояния пациента, оправдывающая усилия по корректировке дозировки;
• потенциальный пациент комплаентность проблемы, которые могут быть устранены с помощью мониторинга концентрации.

Определения TDM также используются для выявления и диагностики отравления лекарствами в случае возникновения подозрений.

Примеры лекарств, широко анализируемых для терапевтического мониторинга:

• Аминогликозиды антибиотики (гентамицин )
• Противоэпилептические средства (такие как карбамазепин, фенитоин и вальпроевая кислота )
• Стабилизаторы настроения, особенно цитрат лития
• Антипсихотические средства (такие как пимозид и клозапин )
• дигоксин
• циклоспорин, такролимус у реципиентов трансплантата

TDM все чаще предлагается для ряда терапевтических препаратов, например, для многих антибиотиков, небольших молекула ингибиторов тирозинкиназы и других противоопухолевых агентов, ингибиторов TNF и других биологических агентов, противогрибковых агентов, антиретровирусных агентов используется при ВИЧ-инфекции, психиатрические препараты и т. Д.

Автоматизированные аналитические методы, такие как метод иммуноферментного анализа или иммуноферментный флуоресцентный поляризационный анализ широко доступны в медицинских лабораториях для лекарств, часто измеряемых на практике. В настоящее время большинство других лекарств можно легко измерить в крови или плазме с помощью универсальных методов, таких как жидкостная хроматография-масс-спектрометрия или газовая хроматография-масс-спектрометрия, которые постепенно заменили высокоэффективную высокопроизводительная жидкостная хроматография. Тем не менее, TDM не ограничивается предоставлением точных и точных результатов измерения концентрации, он также включает соответствующую медицинскую интерпретацию, основанную на надежных научных знаниях.

Интерпретация TDM: пациенту вводят противоопухолевый препарат в дозе 400 мг каждый день в 8:00 утра. Образец TDM получают в 6:00 утра, показывая концентрацию лекарственного средства 0,46 мг / л. 1) Что касается «нормальности», результат находится в районе 25-го процентиля, что предполагает довольно высокий клиренс препарата у этого пациента. 2) Что касается «уместности», результат предполагает, что наиболее вероятная кривая концентрации пациента (зеленая пунктирная линия) проходит ниже допустимого диапазона 0,75–1,5 мг / л на дне, что вызывает опасения по поводу эффективности лечения. 3) Что касается рекомендуемой корректировки дозировки, этот результат TDM предполагает, что удвоенная доза 800 мг в день может быть подходящей для приближения кривой концентрации к целевой (синяя пунктирная линия). Обратите внимание, что эта интерпретация предполагает, что пациент хорошо соблюдает рецепты и что измерение пробы является точным.

Интерпретация результата концентрации лекарства проходит через следующие этапы:

1. Определяют, находится ли наблюдаемая концентрация в « нормальный диапазон ”, ожидаемый при введенной дозе, принимая во внимание индивидуальные характеристики пациента. Для этого необходимо обратиться к фармакокинетическим исследованиям рассматриваемого лекарственного средства среди населения.
2. Определить, близок ли профиль концентрации пациента к «целевому показателю », связанному с наилучшей торговлей разрыв между вероятностью терапевтического успеха и риском токсичности. Это относится к клиническим фармакодинамическим знаниям, описывающим взаимосвязь между дозой и концентрацией-ответом среди пролеченных пациентов.
3. Если наблюдаемая концентрация правдоподобна, но далека от подходящего уровня, определите, как отрегулировать дозировка для приближения кривой концентрации к целевой. Для этого существует несколько подходов, от простейшего «правила трех» до сложных компьютерных вычислений, реализующих алгоритмы байесовского вывода, основанные на фармакокинетике населения.

В идеале полезность стратегии TDM должна быть подтверждено с помощью научно обоснованного подхода, включающего проведение хорошо спланированных контролируемых клинических испытаний. Однако на практике TDM прошел формальную клиническую оценку только для ограниченного числа препаратов, и большая часть его разработки основана на эмпирических основаниях.

Тесты на месте для легкого выполнения TDM в медицинской практике находятся в стадии разработки.

1. ^ Marshall WJ, Bangert SK. Клиническая химия, 6-е издание. Эдинбург, Лондон: Мосби Эльзевьер. 2008. ISBN 978-0723434559
2. ^ Исполнительный комитет IATDMCT. «Определение TDM», 2004 г., по состоянию на 5 мая 2020 г.
3. ^ Burton ME, Shaw LM, Schentag JJ, Evans, WE. Прикладная фармакокинетика и фармакодинамика, 4-е издание. Балтимор, Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. 2006. ISBN 978-0781744317
4. ^Ensom MH, Davis GA, Cropp CD, Ensom RJ (апрель 1998 г.). «Клиническая фармакокинетика в 21 веке. Подтверждают ли доказательства окончательные результаты?». Клиническая фармакокинетика. 34 (4): 265–79. DOI : 10.2165 / 00003088-199834040-00001. PMID 9571300. S2CID 37921089.
5. ^Gross AS (апрель 1998 г.). «Лучшие практики терапевтического мониторинга лекарственных средств». Британский журнал клинической фармакологии. 46 (2): 95–9. doi : 10.1046 / j.1365-2125.1998.00770.x. PMC 2014621. PMID 11564048.
6. ^Холфорд Н.Х., Буклин Т. (май 2012 г.). «Безопасная и эффективная вариабельность - критерий индивидуализации дозы». Терапевтический мониторинг лекарственных средств. 34 (5): 565–8. doi : 10.1097 / FTD.0b013e31826aabc3. PMID 22960736. S2CID 5229360.
7. ^Schoretsanitis G, Paulzen M, Unterecker S, Schwarz M, Conca A, Zernig G, Gründer G, Haen E, Baumann P, Bergemann N, Clement HW, Domschke K, Eckermann G, Egberts K, Gerlach M, Greiner C, Havemann-Reinecke U, Hefner G, Helmer R, Janssen G, Jaquenoud-Sirot E, Laux G, Messer T, Mössner R, Müller MJ, Pfuhlmann B, Riederer P, Saria A, Schoppek B, Silva Gracia M, Stegmann B, Steimer W., Stingl JC, Uhr M, Ulrich S, Waschgler R, Zurek G, Hiemke C (апрель 2018 г.). «TDM в психиатрии и неврологии: всестороннее резюме согласованных руководящих принципов для терапевтического мониторинга лекарственных средств в нейропсихофармакологии, обновление 2017 г.; инструмент для клиницистов». Всемирный журнал биологической психиатрии. 19 (3): 162–174. doi : 10.1080 / 15622975.2018.1439595. PMID 29493375. S2CID 3743390.
8. ^Buclin T, Thoma Y, Widmer N, André P, Guidi M, Csajka C, Decosterd LA (март 2020 г.). «Шаги к терапевтическому мониторингу лекарственных средств: структурированный подход, иллюстрируемый иматинибом». Границы фармакологии. 11 (3): 177. doi : 10.3389 / fphar.2020.00177. PMC 7062864. PMID 32194413.
9. ^Fuchs A, Csajka C, Thoma Y, Buclin T., Widmer N (январь 2013 г.). «Программное обеспечение для сравнительного анализа терапевтических препаратов: обзор доступных компьютерных инструментов». Клиническая фармакокинетика. 52 (1): 9–22. doi : 10.1007 / s40262-012-0020-y. PMID 23196713. S2CID 21386054.
10. ^Meneghello A, Tartaggia S, Alvau MD, Polo F, Toffoli G (2018). «Биосенсорные технологии для терапевтического мониторинга лекарственных средств». Современная лекарственная химия. 25 (34): 4354–77. doi : 10,2174 / 0929867324666170720101736. PMID 28724346.

• Международная ассоциация терапевтического мониторинга лекарственных средств и клинической токсикологии